643 yılında Mısır'ı fetheden Amr b. Âs burada Fustat şehrini kurmuştu. Fustat'ın Fâtımîler tarafından ele geçirilmesinden sonra 969 yılında şehrin kuzeydoğusuna yeni bir şehir inşa edildi. Kahire adı verilen bu şehirdeki cuma camisinin inşası 972'de tamamlanarak ibadete açıldı. Başlangıçta "Kahire Musallası" ve "Kahire Camii" olarak anılan caminin adı daha sonra Fâtımîler'in de isimlerini aldıkları Hz. Peygamber'in kızı Hz. Fâtıma'nın lakabı Zehrâ isminden mülhem olarak Câmiu'l-Ezher şeklinde değiştirilmiştir.

Ezher Camii kuruluşundan itibaren sadece ibadet amaçlı kullanılmamış, sosyal hayatın da merkezine yerleşerek bayramların kutlandığı, diğer dinî merasimlerin icra edildiği, yoksulların doyurulduğu önemli bir mekân haline gelmiştir. Camide 975 yılından itibaren eğitim faaliyetleri de başladı. Şiî-İsmâilî anlayışının merkezi haline gelen Ezher'de yetiştirilen dâîler çeşitli bölgelere gönderildi. Fâtımîler'in hakimiyetine 1171'de son veren Selâhaddin Eyyûbî Şiî etkisini ortadan kaldırmak için Ezher'de cuma namazı kılınmasını yasaklamış, burayı Sünnî bir eğitim merkezi haline getirmek istemişti. 1250'li yıllardan itibaren Memlükler'in iktidara gelmesinden sonra Ezher yavaş yavaş eski canlılığını kazandı, cuma namazları da yeniden burada kılınmaya başlandı (1266). Devlet adamlarının önem vermesi hem halkın hem âlimlerin buraya olan teveccühünü arttırmış ve Ezher tekrar sosyal, siyasî ve ilmî bir merkez hüviyetini kazanmıştı. Memlükler zamanında Ezher'e tahsis edilen vakıfların sayısında önemli bir artış oldu. Bu dönemde bir külliyeye dönüşerek etrafına medrese ve revak tarzında yeni binalar inşa edildi. Bunlar arasında Taybarsiye Medresesi (1309), Akboğaviye Medresesi (1339) ve Cevheriye Medresesi (1440) en önemlileridir. Ayrıca Memlükler döneminde burada eğitim görmek için İslam coğrafyasının çok çeşitli yerlerinden gelen talebeler için revak sistemi oluşturuldu. Öğrencilerin ihtiyaçlarına cevap verecek şekilde inşa edilen ve sayıları zamanla artan bu yapıları avlunun etrafındaki normal revaklarla karıştırmamak gerekir.

Ezher Memlükler döneminde âlimler için de bir cazibe merkezi oldu. Bunda ilim çevrelerinin korunup kollanması etkili olduğu gibi Kahire'nin İslam coğrafyasının merkezinde yer alması ve hac yolu üzerinde bulunmasının da büyük etkisi vardı. Burada çeşitli ilim dallarında ders veren hocalar arasında İbn Haldun, Muhammed Fâsî, Ebü'l-Abbas Ahmed Kalkaşendî, Makrîzî, Sehâvî ve Celâleddin Süyûtî gibi meşhur âlimler yer almaktadır. Ezher ve çevresi zamanla sufilerin, âlimlerin ve talebelerin iç içe olduğu bir eğitim merkezi haline gelmiş, bölgede kültürel ve sosyal hayatın taşıyıcısı olmuştur. Memlükler döneminde Ezher'in vakıflarının çoğalması, mekân olarak genişlemesi, hoca ve öğrenci sayısının hızla artması külliyenin yönetimini de zorlaştırmış, kurumun idarî ve malî işlerini yürütmek üzere, genellikle üst düzey emîrler arasından seçilen bir nazır görevlendirilmiştir.

Mısır'ın Osmanlı yönetimine geçmesinden sonra da Ezher (1517) eğitimdeki önemini korudu. Fetihten önce zaten Osmanlı şehirlerinde ders veren ulema ile Ezher uleması arasında ilmî irtibat bulunduğundan burası Osmanlı yöneticileri için bilinmeyen bir ortam değildi. Bu bakımdan fetihten sonra da Ezher'in ilmî ve malî bağımsızlığının korunması, Memlük döneminde tesis edilen revak sisteminin geliştirilmesi, bütün İslam âlemindeki talebeler için bir cazibe merkezi olarak gelişmesine dikkat edildi. Bugünkü öğrenci yurtlarının fonksiyonlarına benzer işlevi olan revaklar farklı şekillerde tasnif edilip isimlendirilerek kayıt altına alındı. Öğrencilerin geldikleri bölgelere, şehirlere göre isimlendirilenler olduğu gibi (Revâku'l-Mekkiyyîn, Revâku't-Tekârine, Revâku'l-Etrâk vb.), mezhebe göre (Revâku'l-Hanefiye, Revâku'l-Hanâbile vb.) veya bânisine nispetle (Revâku'l-Abbâsiye vb.) adlandırılanlar da vardı. Ayrıca âmâ öğrencilere de ayrı revak tahsis edilmişti. Öğrencilerin ihtiyaçları ise hayır sahipleri tarafından karşılanıyordu. Osmanlılar döneminde Ezher'e bağlanan vakıfların sayısı ve dolayısıyla buranın gelirleri büyük ölçüde arttı. Bu gelirler sayesinde ulema kadar burada eğitim gören talebelerin iaşe ve ibadet imkânları da iyileşmiş, talebe sayısıyla birlikte revakların sayısı da çoğalmıştır. Revak sistemini bir nizama bağlayan yönetim her revaktan sorumlu bir müderrisi revak şeyhi olarak tayin etmiştir. Revaklarda kalan talebeler de kayıt altına alınmış, talebenin ne zaman kaydolduğu, hangi hocadan hangi dersleri aldığı gibi hususlarda siciller oluşturulmuştur.

Osmanlılar döneminde Ezher'in yönetimi açısından getirilen önemli yeniliklerin başında "şeyhülezher"lik makamının ihdas edilmesi olmuştur. Mevcut Ezher nazırı yerinde bırakılmakla birlikte şeyhülezherlik zaman içinde çok itibarlı bir makam haline geldi. Ezher şeyhinin tayininde müderrislerin ve talebelerin seçimi önemli olsa da nihaî onay makamı Mısır'daki Osmanlı idaresiydi. Ezher şeyhleri birkaç istisna dışında genellikle hayat boyu görev yapmak üzere seçilmekteydi.

Ders halkalarında öğrencilere aklî ve naklî ilimler alanında dersler okutulmaktaydı. Ezher ulemasının çeşitli ilim dallarında kaleme aldığı eserlerin birer nüshası İstanbul'a getirilmiş, bu eserler burada istinsah edilerek devletin farklı şehirlerindeki kütüphanelere de gönderilmiştir.

1798 yılında Mısır'ın Fransız işgaline uğraması Ezher'i de derinden etkiledi. İşgalin başından itibaren Ezher Külliyesi direnişin merkezi oldu. Napolyon'un kumandanlarından Kleber'in bir Ezher talebesi tarafından öldürülmesi üzerine işgal güçleri tarihî Ezher Camii'ni topa tutarak içeridekileri öldürdü, Ezher kapatıldı, buradaki eğitim ve ibadete ara verildi.

Fransızlar'ın Mısır'dan çekilmesinden sonra Ezher uleması Kavalalı Mehmed Ali Paşa'nın vali olarak atanması hususunda Sultan III. Selim nezdinde girişimlerde bulundular ve bunda da başarılı oldular. Ancak Mısır'da bütün hakimiyeti kendi elinde toplamaya karar veren Mehmed Ali Paşa'nın vakıf arazilerinin siyasî kontrol altına alınması ve ulemanın vergiye tâbi tutulması gibi yürürlüğe koyduğu bazı uygulamalar, Ezher ulemasının siyasî ve malî gücünün zayıflamasına yol açtı. Ayrıca yenileşme çabaları çerçevesinde Avrupa modeline göre kurulan yeni öğretim müesseseleri kısa zamanda Ezher'e rakip eğitim kurumları olarak gelişti.

XIX. yüzyıldaki gelişmeler Ezher'in köklü bir şekilde ıslahı çalışmalarını da beraberinde getirdi. İlk büyük değişiklik İngiliz işgali döneminde 1895 yılında kurulan Ezher İdare Meclisi'ne üye seçilen Muhammed Abduh'un (1849-1905) girişimiyle yapıldı. Müfredat programına matematik, coğrafya ve tarih gibi yeni derslerin konulması, eğitim süresinin arttırılması ve imtihan sisteminin değiştirilmesi, hocaların maaşlarının yükseltilmesi gibi çok farklı konularda değişikliklere gidildi. Ancak Mısır'da yükseköğrenim tarzında eğitim veren Dârülulûm (Öğretmen Okulu) ve Medresetü'l-kudât (Hukuk Medresesi) gibi farklı öğretim kurumlarının açılması, öğretmenlik ve yargıçlık gibi görevlerin bunlara verilmesi Ezher mezunlarının iş bulma imkânlarının kısıtlanmasına sebep oldu.

Ezher'in toplumsal konumu I. Dünya Savaşı sonrasında İngilizler'e karşı başlayan ayaklanmalarda da kendini tekrar gösterdi. 1922 yılında Mısır'ın kısmî bağımsızlığı ile neticelenen hadiselerde Ezher uleması ve talebesi yıllarca süren direnişin başını çekti. Bağımsızlık sonrası ilan edilen anayasayla Ezher'in bütçesi ve vakıfları doğrudan kralın denetimi altına alınırken kurum siyasî tartışmaların konusu haline geldi. Bu dönemde de Ezher'deki ıslahatlara devam edildi ve ihtiyaçlara uygun olarak modern üniversite tarzı yapılanmalara gidildi. 1930 yılında çıkarılan kanunla Ezher bünyesinde Külliyetü'ş-şerîa (Hukuk Fakültesi), Külliyetü usûlü'd-din (Din Bilimleri Fakültesi) ve Külliyetü'l-lugati'l-Arabiye (Arap Dili Fakültesi) açılırken eğitim ilk, orta ve yüksek öğrenim şeklinde üçe bölündü. Ayrıca yüksek lisans ve doktora programları açıldı.

Ezher bugünkü yapısına 1961 yılında Cemal Abdünnâsır döneminde çıkarılan 103 numaralı Ezher Kanunu ile kavuştu. Vakıfların devletleştirilmesi ve şer'î mahkemelerin lağvedilmesinden sonra Ezher zor bir durumda kalmış, gelirleri kısılmış, öğrenciler mezun olduktan sonra çalışacakları büyük bir istihdam alanını kaybetmişlerdi. Kanunla kurumun başındaki şeyhülezher yerini korurken "Ezher İşlerinden Sorumlu Bakanlık" (el-Vezîr li-şuûni'l-Ezher) oluşturuldu ve bazı yetkileri bakanlığa devredildi. Şeyhülezher cumhurbaşkanı tarafından belli şartları yerine getiren âlimler arasından seçilecekti. Bununla birlikte Mısır'da dinî konularda söz sahibi en yüksek makam günümüze kadar "büyük imam" (el-imâmü'l-ekber) lakabıyla anılan şeyhülezher kabul edildi.

Diğer yandan yeniden yapılandırılan Ezher, görev ve yetki alanları farklı beş bölüme ayrıldı: 1. el-Meclisü'l-a'lâ li'l-Ezher (Ezher Yüksek Meclisi); 2. Mecmau'l-buhûsi'l-İslâmiye (İslam Araştırmaları Kurulu); 3. İdâretü's-sekafe ve buûsi'l-İslâmiye (Kültür İdaresi ve İslam Misyonları); 4. Câmiatü'l-Ezher (Ezher Üniversitesi); 5. el-Maâhidü'l-Ezheriye (Ezher enstitüleri). Bu kurumlardan ilk üçünün yetkileri genellikle idarî, kültür ve araştırma hususlarıyla alakalıdır, son ikisi ise eğitim öğretimle ilgili yapılardır.

1961 yılında yapılan en büyük değişiklik Ezher Üniversitesi'nin sadece "dinî öğretim" veren bir kurum olmaktan çıkartılarak bünyesinde klasik dil ve din bilimlerinde öğretim yapan fakültelerin yanı sıra tıp, mühendislikler ve tabii bilimler gibi çok farklı alanlarda yeni fakültelerin açılması oldu. Diğer bir yenilik de kendi içinde farklı bölümlere sahip bir nevi üniversite gibi yapılanmış olan sadece kızların öğrenim gördüğü Külliyetü'l-benât Fakültesi'nin açılmasıdır. Kanuna göre Ezher'in bütün kurumlarının başında şeyhülezher bulunurken, Ezher Üniversitesi'nin idarî, ilmî ve malî işlerinden sorumlu bir rektörü (reîsü câmiati'l-Ezher) ve her fakültenin sorumlu bir dekanı (amîd) olacaktı. Geçen yıllar içerisinde Ezher Üniversitesi gittikçe büyümüş ve farklı şehirlerde de fakülteler açmıştır. 2023 yılı verilerine göre üniversite bünyesinde on iki şehre yayılmış çeşitli branşlarda seksen fakülte, 150.000 öğretim elemanı ve 500.000 öğrenci barındırmaktadır.

Ezher'deki eğitimin ikinci ayağını da yine aynı kanunla kurulmuş olan enstitüler (maâhidü'l-Ezheriye) oluşturmaktadır. Çeşitli kademeleri olan Ezher enstitüleri teşkilat olarak diğer okullardaki ilk, orta ve lise (ibdidâî, idâdî, sânevî) yapılanmasına denk gelecek şekilde yapılandırılmıştır. Burada ayrıca hafız yetiştiren okullar ve Ezher Üniversitesi'ne devam etmek isteyen yabancı öğrencilerin eğitim gördüğü özel kurumlar da yer alır.

Ezher'in bünyesinde İslam araştırmaları bakımından çok zengin yazma eser koleksiyonuna sahip tarihî bir kütüphane de bulunmaktadır. Kurumun internet sitesinde yaklaşık 600.000 civarında eser bulunduğu, bunun 100.000'inin yazma olduğu belirtilmektedir. Burada Türkçe yazma eserler de mevcuttur.

Dünyanın en köklü ve etkili eğitim merkezlerinden biri olan Ezher bu konumunu günümüzde de büyük ölçüde devam ettirmektedir. Burada dünyanın dört bir tarafından gelen öğrenciler çeşitli bilim dallarında öğrenim görmekte, Ezher'den mezun çok sayıda âlim dünyanın değişik coğrafyalarında görev yapmakta ve dinî düşüncenin teşekkülünde etkili olmaktadır.