Tarihî kaynaklarda Sepehan, Esbahan ve Safahan gibi şekillerde geçen İsfahan'da, yerleşim milattan önce üçüncü binyıldan itibaren başlamıştır. Makedonyalı İskender, Bâbil, Elam, Pars ve Partakina üzerinden Med ülkesine saldırmıştır. İskender'in ölümünden sonra ise bölge haleflerinin iktidar için mücadele alanlarından biri haline gelmiştir.

İran'ın Hz. Ömer döneminde fethi ile İsfahan da İslamî döneme girdi, Abdullah b. Abdullah, 642 yılında İsfahan'a idareci tayin edildi. Ziyârîler 929'da İsfahan'ı ele geçirmişse de şehir 954'te Ebû Ali Büveyhî komutasındaki Horasan ordusunun işgali sırasında yağmalandı. Rüknüddevle Hasan b. Büveyhî, 977'de burayı ele geçirdikten sonra tekrar imar etti. 1029'da Gazneliler tarafından ele geçirilmişse de şehir halkının Gazneli idareciyi öldürmesi üzerine Sultan Mesud, şehirde hakimiyeti sağladıktan sonra isyana katılanları katletmiştir. Selçuklular, 1051'de bölgeye hâkim olarak başkentlerini Rey'den İsfahan'a taşıdılar.

Sultan Alparslan ve oğlu Melikşah buraya özel bir önem vererek İsfahan ile çevresinde birçok bina inşa ettirdi. Vezir Nizâmülmülk de burada Nizamiye Medresesi'ni kurarak şehri bir ilim merkezi haline getirdi. Sultan Melikşah'ın ölümü sonrasında İsfahan, Sultan Muhammed Tapar'ın 1117'deki ölümüne kadar başkent olarak kaldı. Moğol ordusu 1226'da İsfahan'a gelerek şehri tahrip etti.

İsfahan'ı ele geçiren Karakoyunlu Emîr Pîr Hüseyin, 1341'de İsfahan yönetimini Ebû İshak'a bırakmışsa da 1356'da Mübârizüddin Muhammed Muzafferî burayı ele geçirdi. Timur, 1387'de İsfahan üzerine gelmiş İsfahan valisi ile bazı âlimler barış istemek için onunla görüşürken Timur'un askerlerinden bazılarının öldürülmesi üzerine şehir halkından da binlerce kişi öldürüldü.

1469'da Akkoyunlu Uzun Hasan şehri ele geçirdikten sonra yeniden imar dönemi başladı. Safevîler zamanında 1597'de Şah I. Abbas, başkenti Kazvin'den buraya taşıdı. Bu dönemde Nakş-ı Cihan Meydanı inşa edildikten sonra şehrin sembolü haline geldi. Kaynaklar, meydanın çevresinin atölyeler, sanatçı tezgâhları ve kahvehanelerle dolu olduğunu kaydetmektedir. Nakş-ı Cihan Meydanı; Şeyh Lutfullah Camii, İmam Camii, Serdar Bâzâr ve Ali Kapu Sarayı olmak üzere dört tarihî eseri içerisinde barındırır.

Safevî döneminde yol ve kervansarayların yapılmasıyla ticaretin genişlemesi İsfahan'ı yabancı tüccarların da merkezi haline getirdi. Şehir 1722'de Afganlı Abdâlî ve Galzaylar (Gılzaîler) tarafından işgal edildi ve tahribata uğradı.

Nâdir Şah Avşar Afganlıları yenilgiye uğratarak İsfahan'ı ele geçirdikten sonra şehir 1750'de Zend hanedanının, 1795'te de Kaçarlar'ın idaresine geçti. Kaçar döneminde başkentin Tahran'a taşınması İsfahan'ın önemini azalttı. 1908'de yürürlüğe giren Teşkîl-i Vilâyet ve Eyalet Kanunu'na göre İsfahan, ülkenin on iki vilayetinden biri oldu.

İsfahan, İran kültür ve sanatına değer kazandıran en önemli kültür ve medeniyet merkezlerinden biridir. Şehrin tarihî ve kültürel önemi, araştırmacıları, farklı tarihsel dönemlerden kalan sanat eserlerinde, yapılarda ve kültürde saklı olan tarihi ve medeniyeti araştırmaya yöneltmiştir. Şehir, İslamiyet'ten önce önemli bir sosyal, kültürel, siyasî ve askerî merkez iken İslam'dan sonra da Büveyhî, Selçuklu ve Safevî dönemlerinde hükümet merkezi olmuştur. Selçuklu Veziri Nizâmülmülk, İsfahan'da Nizamiye medreselerini kurmuş, Ömer Hayyam ve bazı astronomlar takvimi bu şehirde belirlemişlerdir. Şehrin tarihî yapılarında hat, mine, kakma, halı ve kumaş dokuma, kalemcilik, nakış, tezhip, resim ve fîrûze gibi el sanatları ortaya çıkmıştır. Kubbe ve minarelerin tasarımında turkuaz rengin kullanılması ona, "Turkuaz Kubbeler Şehri" adını kazandırmıştır. Şehirdeki Nakş-ı Cihan Meydanı, günümüzde de dikkatleri üzerine çekmektedir.

Tarihî süreçte İran'ın önemli ilim merkezlerinden biri olan İsfahan'da birçok bilim adamı yetişmiştir. İran'ın müslüman Araplar tarafından fethedilmesinden sonra şehrin Hoşinan mahallesinde bir cami yaptırılarak ilk eğitim öğretim başlatılmıştır. Hz. Peygamber'in ashabından görevlendirilen öğreticiler, insanlara dinin farzları ile örf ve âdetleri öğretmişlerdir. İsfahan valisi tayin edilen Eyyûb b. Ziyâd tarafından yapılan birçok caminin içerisinde kütüphane ve eğitim öğretim yeri olan hücreler oluşturulmuştur. İslamî dönemin ilk üniversitesi de sayılan İsfahan Ulucamii içerisinde kurulan kütüphane, araştırmacıların ihtiyaçlarını karşılayan kitaplarla meşhur olmuştur. Buraya tayin edilen ilim adamları araştırmaların yolunu açmışlardır.

İsfahan'da Emevî ve Abbâsî hakimiyetinden sonra İran asıllı hanedanların yükselişiyle birlikte eğitim daha belirgin bir hale gelmiştir. Büveyhîler, şehri dört mahalleye ayırarak her mahallede inşa edilen camileri eğitim öğretim kurumu haline getirmiş, ulucaminin inşasını devam ettirerek büyük bir medreseye çevirmişlerdir. Derdeşt mahallesinde inşa edilen İbn Sînâ Medresesi günümüze kadar gelmiştir. Bu dönemde birçok kütüphane oluşturulmuş ve alanında uzman doktorlarla donatılmış bir hastane inşa edilmiştir.

Selçuklu Devleti bir yandan dini yaymak, diğer yandan da başta İsmâilîler olmak üzere muhaliflerin propagandasına karşı koymak için şehirde bilim ve bilginin yayılmasına önem vermiştir. Vezir Nizâmülmülk'ün açtığı Nizamiye medreseleri bu vazifeyi yerine getirmekle kalmamış, şehir âdeta bir bilim, kültür ve sanat merkezine dönüşmüştür. Medreselerin, ribatların ve diğer eğitim alanlarının inşası ve idaresi için harcanan bütçe ve giderlerin yanı sıra öğrencilerin, öğretmenlerin maaşlarının ödenmesi Selçuklular döneminde âlimleri tanınır hale getirmiştir. Başkent İsfahan'ın Dârülbatıh mahallesinde inşa edilen Melikşah Medresesi ve Hârûniye mahallesindeki Sultan Muhammed Medresesi, ilmî faaliyetleriyle ün kazanmıştır. Ancak Moğol istilası sırasındaki yağma, tahrip ve talan, bütün eğitim öğretim faaliyetlerini yok etmiş, birçok ilim adamı da öldürülmüştür.

Şah İsmâil tarafından 1501'de Tebriz'de kurulan Safevî Devleti, Moğol tahribatının getirmiş olduğu sıkıntıları gidermeye çalışırken, bir yandan da İsfahan başta olmak üzere şehirleri imar etmeye çalışmıştır. Özellikle Şah I. Abbas döneminde (1587-1629) sağlanan nisbî istikrar, ticarî ilişkilerin gelişmesine, kentleşmenin eski gücüne kavuşmasına yol açmış ve çok sayıda medrese açılmıştır. Safevîler, bu dönemde iktidarlarının meşruiyetini sürdürmek için bilim adamlarını desteklemiş ve mümkün olduğunca eğitim kurumları inşa etmişlerdir. Öğrencilerin eğitimi ve okulların yönetimi için önemli harcamalar yapmışlardır. Ancak çoğu okulda felsefe ve aklî ilimlere rağbetin azalması, İslamî ilimlerin edebiyat, tıp, matematik, astronomi, tarih, coğrafya gibi ilim dallarında da duraklamaya sebep olmuştur.

Safevî döneminde İsfahan'daki eski okullara ilaveten yenilerinin açılması devam etmiştir. Nakş-ı Cihan Meydanı etrafında inşa edilen okullar, bahçeler, dükkânlar ve sanat merkezleri şehre yeni bir ruh vermiştir. Fransız seyyah Charden, bu dönemde yazdığı seyahatnamede, şehir için "dârülilm-i Şark" tabirini kullanmış, okulların çokluğundan ve ilimlerin evrensel olarak buradan dünyaya yayıldığından bahsetmiştir. Chardin, İsfahan'da elli yedi okulun üniversite seviyesinde olduğunu söylemiştir. Bu dönemde inşa edilen okullar arasında Ali Kuli Ağa Medresesi, Hekim Medresesi, Şemsâbâd Medresesi, Celâliye Ahmedâbâd Medresesi, İsmâiliye Medresesi, İmamzâde İsmâil (İbrâhim Beg) Medresesi, Cidde-yi Büzürg Medresesi, Cidde-yi Kûçek Medresesi, Mirza Taki Medresesi, Hekimiye-yi Kâsegirân (Şemsiye) Medresesi, Zülfikar Medresesi, Elmasiye Medresesi, Saru Taki Medresesi, Urbân Medresesi, Abbâsî (Nâsırî) Medresesi, Süleymaniye Medresesi, Şefiiye Derdeşt Medresesi, Molla Abda Medresesi, Mirza Hüseyin Medresesi, Mirza Şah Hüseyin (Hârûniye) Medresesi, Sultânî (Çeharbağ) Medresesi, Nûriye Medresesi, Nim Averd Medresesi gibi önemli medreseler bulunmaktadır. Hoca Muharrem, Muharremiye, Câferiye, Hikmetiye, Bağ-ı Sehil, Ağanur ve Elçi ise günümüze ulaşmayan medreselerdir.

Safevîler döneminde Heft medreseleri olarak bilinen okullar, Kaçar döneminin sonuna kadar ayakta kalmıştır. Bu okullar arasında İsfendiyar Bey, Dede Hatun, Perihan, Zeynep Begüm, Meryem Begüm, Saru Taki, Uzun Hasan (Şah Hasan), Mübârekiye ve Şeyh Yûsuf yer almaktadır. Bahsedilen okulların çoğu Nakş-ı Cihan Meydanı civarındadır. Ancak okullara tahsis edilen vakıf mallarına daha sonra el konulması sebebiyle bakımlarının yapılamaması zamanla yıkılmalarına sebep olmuştur. Afgan istilası sırasında birbirini takip eden savaşlar ve okul binalarının zayıflığı da yıkılmalarında etkili olmuştur. Kaçar döneminde yeni okulların yapılmasıyla eğitim öğretim süreci birçok değişikliğe uğramıştır.

İsfahan, sahip olduğu eğitim kurumlarıyla İran'ın lokomotifi durumundadır. Çocuk ve ergenler için yaklaşık elli dokuz kültür ve sanat merkezi vardır. İsfahan'da yaklaşık kırk dinî okul faaliyet göstermektedir. Altmış yedi ilim ve akademi merkezi ile birlikte İsfahan Üniversitesi, İsfahan Tıp İlimleri Üniversitesi, İsfahan Sanat Üniversitesi, Peyâm-ı Nur Üniversitesi, İsfahan Teknoloji Üniversitesi, İsfahan Uygulamalı Bilimler Üniversitesi, İsfahan Tarım ve Doğal Kaynakları Araştırma ve Eğitim Merkezi de hizmet vermektedir. Saadatâbâd bilim kompleksinde fizik, istatistik ve biyoloji alanında belediye iş birliği ile hizmet verilmektedir. Yaklaşık 300 halk kütüphanesi de şehrin ilim ve kültür hayatına katkıda bulunmaktadır.