Balkan yarımadasının ortasında Vardar nehrinin her iki yakasında kurulmuştur. Şehrin çeşitli yollar vasıtasıyla Priştine'ye, Selanik, Niş, Belgrad, Sofya ve İstanbul'a bağlantısı vardır. Üsküplü olan şair Yahya Kemal Beyatlı "Üsküp ki Şar dağında devamıydı Bursa'nın" adlı dizelerinde şehri, Bursa'ya benzettiğini ifade etmektedir.

Tarihte Romalılar ve Sırplar'ın idaresine giren şehir, Yıldırım Bayezid döneminde 6 Ocak 1392 tarihinde Osmanlılar tarafından fethedildi. Yiğit Bey 1392'den 1414'e, onun vefatının ardından İshak Bey 1439 yılına kadar burada uç beyliğinde bulundu, onun da ölümü üzerine yerine oğlu İsa Bey geçti. İsa Bey 1463'e kadar Üsküp uç beyliğini sürdürdü. 1551'de Rumeli eyaletine bağlı bir sancak merkezi haline getirildi. 1555'te meydana gelen depremde zarar gördüyse de kısa sürede yeniden imar edildi.

Üsküp'ün bu gelişimi, nüfus üzerinde de kendini göstermiştir. XV. yüzyıl ortalarından itibaren müslüman mahalle sayısı sürekli artarken, gayrimüslim mahalle sayısı hemen hemen aynı kalmıştır. Müslüman mahalle sayıları 1455'te yirmi üç, 1468'de otuz üç, 1529'da elli bir, 1544'te elli üç ve 1569'da elli yediye yükselmiştir. Gayrimüslim mahalle sayısı ise 1455'ten 1569'a kadar sekiz-on arasında değişmiştir. 1455'te şehirdeki meskûn müslüman nüfus oranı %62 iken 1569'da bu oran %84'e yükselmiştir.

1649-1650 yılında görülen veba yüzünden ahali şehri terketmek zorunda kalmıştı. 1683'te gerçekleşen II. Viyana Kuşatması'nın başarısızlıkla sonuçlanması üzerine Avusturya birlikleri, 25 Ekim 1689 tarihinde Üsküp'ü işgal ederek ateşe verdi. Bu yangında şehirdeki pek çok Osmanlı eseri ağır hasar gördü. Kısa süre sonra bölgeye ulaşan Osmanlı ordusu tarafından şehir geri alınmışsa da veba ve Avusturya işgali, nüfusu ve şehri etkilemiştir.

1831 yılında yapılan nüfus sayımında şehirde 22.260 kişi kaydedilmiştir. 1841 yılı nüfus sayımına göre şehirde kırk dört mahalle olup bunların otuz dokuzu müslüman (%70), beşi gayrimüslim (%30) mahallesi idi. Üsküp'te 1877 yılında 16.462 müslüman, 14.586 hıristiyan ve 160 yahudi olmak üzere 31.208 kişi meskûndur. Ancak 1877-78 Osmanlı-Rus Harbi, bir göç dalgasına sebep olmuş, sınır boylarından gelen göçmenlerin bir kısmı geri dönmeyerek şehirde ikamet etmeye başladıklarından onlar için Muhacir mahallesi kurulmuştur.

XX. yüzyıl başlarına kadar Osmanlı idaresinde kalan Üsküp, 23-24 Ekim 1912 tarihinde Sırplar tarafından işgal edildi, 10 Ağustos 1913'te yapılan Bükreş Antlaşması ile Sırbistan'a bırakıldı. 1915'te Bulgarlar'ın eline geçti, müttefikler tarafından 11 Eylül 1918'de tekrar Sırplar'a iade edildi. Müslüman Türk ahali üzerinde, büyük bir baskı uygulandığından pek çok aile Üsküp'ten göç etmek zorunda kaldı. Şehrin nüfusu, 1921'de 41.006, 1931'de 64.807, 1941'de 80.000' iken 1963 yılında yaşanan büyük Üsküp depreminin ardından ise bir azalış görülmüştür.

Üsküp, 1991 yılında Yugoslavya Devleti'nden bağımsızlığını ilan eden ve sonradan Kuzey Makedonya adını alan devletin başşehri oldu. Bugün Balkanlar'ın en büyük şehirlerinden olan Üsküp'te Makedonlar, Arnavutlar, Türkler ve Boşnaklar birlikte yaşamaktadır.

Üsküp'ün bir Türk-İslam şehri görüntüsü almasında vakıf eserlerinin büyük bir rolü vardır. Sultan II. Murad tarafından inşa edilen Hünkâr Camii ile Fâtih Sultan Mehmed'in adını taşıyan Taşköprü/Fâtih Sultan Mehmed Köprüsü, Osmanlı sultanları tarafından şehre kazandırılan simgelerdendir. Şehrin önemli bir askerî ve dinî yapısı ise Üsküp Kalesi'dir. Evliya Çelebi'ye göre kale Sultan II. Murad tarafından 1446 yılında tamir edilmiştir.

Osmanlı Arşivi'nde XVIII. yüzyıla ait olan krokide kalede yer alan askerî yapılar ayrıntılı olarak verilmiştir. Şehrin diğer bir yönetim binası ise günümüzde mevcut olmayan ve arşiv belgelerine Sarây-ı Âmire olarak geçen binadır. Evliya Çelebi, XVII. yüzyılda şehirde Mahmud Paşa, Emîr Paşa, Koca Serdar ve Sıçanzâde saraylarının da olduğunu yazmaktadır.

Şehirde ticarî ve ekonomik faaliyetlerin merkezi, Türk Çarşısı olarak bilinen Üsküp Çarşısı'dır. Tipik bir Osmanlı çarşısı olan Türk Çarşısı içinde 2000'e yakın dükkân ile ticarî faaliyetlerin yürütüldüğü Bedesten başta olmak üzere Eski, İsa Bey, Kurşunlu, Yeni Han/Sulu, Kapan, Yahya Paşa, Mehmed Ağa ve Bayram Paşa adlarını taşıyan çok sayıda han inşa edilmiştir. XX. yüzyılın başlarında Şar, Boyalı, Sulu, Kapan ve Kurşunlu hanlarının faal oldukları söylenmektedir. Şehirde Dâvud Paşa'nın vakıfları arasında yer alan bir de darphane vardı. Darphanede Osmanlı döneminde basılan ilk akçeler 1481 yılını taşımaktadır.

Şehrin Türk-İslam görüntüsü almasında büyük rolü olan camilerin önde gelenleri Paşa Yiğit Bey, Sultan Murad (Hünkâr Camii, Saat Kulesi), İshak Bey/Alaca, İsa Bey, Kebîrî Mehmed Bey, Mustafa Paşa, Yahya Paşa, Kaçanikli Mehmed Paşa adlarını taşımaktadır. Ayrıca her mahallede, genelde mahallenin ismini oluşturan bir mescidin olduğu bilinmektedir.

Üsküp Balkanlar'daki önemli eğitim merkezlerinden biridir. Eğitim görevinin zaviye/tekke ve medreselerle yerine getirildiği görülmektedir. Üsküp'te hizmet veren on altı zaviye tespit edilmiş olup bunlar XVI. yüzyıl ve sonrasında çeşitli tarikatların merkezleri olmuşlardır. En önemlileri Hümâyun Hatun, Elaldı Sultan, Beyhan Sultan, Şeyh Feyzullah, Karaca Ahmed Sultan Tekkesi, Hacı Ayşe Hanım, Anabacı Hatun Zaviyesi, Rifâî Tekkesi ve Mevlevihane adlarını taşımaktadır. Üsküp medrese ve muallimhaneleri ile ünlü bir şehirdi ve bu eserler genel olarak vakıflar yoluyla tesis edilmişti. Bunların en önemlileri ise şehrin ilk uç beyleri olan İshak Bey ve İsa Bey adına kayıtlı medreselerdir. İshak Bey Medresesi'nde görev yapan müderrislerden Molla Şücâeddin İlyas, Müferrid Şücâ veya Üsküp Şeyhi diye meşhur olmuş, kırk yıl boyunca burada görev almıştır. Yine İshak Bey Medresesi'nde görev yapan İshak Çelebi b. İbrâhim Üskübî, Yavuz Sultan Selim'in iltifatına mazhar olmuştur. İsa Bey Medresesi'nde 1481 yılında yirmi beş müderris, dört muid ve on talebe ile çok sayıda görevlinin hizmet verdiği, bu kişiler için İsa Bey İmareti vakfından yemek verildiği anlaşılmaktadır. Dahası İsa Bey Medresesi müderrislerinin müftülük görevini de yerine getirdiği bilinmektedir.

XVI. yüzyılda Üsküp şehrindeki Yahyâ Paşa Mektebi ise bir Osmanlı bürokratının eğitime verdiği önemi göstermesi bakımından çok önemlidir. Yahyâ Paşa, Üsküp'te yaşayan her gruptan müslüman çocuklarına okuma yazma ve lazım olan diğer bilgilerin öğretilmesi için bir muallimhane inşa ettirmiştir. Muallimin, fakir ve garip çocuklara Kur'an-ı Kerim, hat, lügat, fıkıh bilgileri öğretmesi, yardımcısı iki halifenin dersleri tekrar ettirmesi istenmektedir. Muallimhanede salih ve mütedeyyin olması şart koşulan bir muallim ile çocuklara ders tekrarı yaptıran ve ödevlerinin tekrarında yardımcı olan iki halife görevlendirilmiş ve bunlara ücret tahsis edilmiştir. Eğitim gören çocukların sayısının yirmiden aşağı olmaması, özelikle fukara ve yetim çocuklarının fazla olmasına özen gösterilmesi ve onların da eğitim öğretim ihtiyaçları dışında giyecek ihtiyaçlarının da karşılanması vakfiyeye şart olarak yazılmıştır. Çocukların ihtiyaçları için günlük 10 akçe tahsis edilmiştir. Yetim ve fakir çocukları için pantolon, gömlek, iç çamaşırı, başlık, ayakkabı ve kuşak alınması, ramazan bayramında bunların verilmesi şart koşulmuştur. Dolayısıyla mektebe gelen öğrencilerin eğitim öğretim dışındaki her tür ihtiyaçları da Yahyâ Paşa Vakfı tarafından karşılanmaktaydı.

Evliya Çelebi şehirdeki eğitim müessesleri hakkında, "Sultan Murad Han Camii Medresesi, Yahyâ Paşa Medresesi, İshak ve İsa Paşa medreseleri, Mustafa Paşa Medresesi, Karlızâde Medresesi, medreselerin en meşhurlarıdır. Dokuz adet dârülkurraları var, bunlar camiye bitişiktir. Yetmiş yerde mektepleri var, her cami kurbünde bir mektep mukarrerdir. Yirmi adet tekkeleri var" şeklinde bilgiler verir.

Bu eğitim kurumlarının XIX. yüzyılda da faal oldukları anlaşılmaktadır. 1893-94'te Üsküp'te yedi medresede eğitim verilmekte olup buralarda yedi müderris, 160 talebe vardır. 1903-1904'te ise Üsküp'te sekiz medrese vardı. Bunlar Debbağ Şahin mahallesindeki Hacı Eşref Efendi'nin kurduğu ve yirmi iki talebesi olan Debbağ Şahin; Mustafa Paşa mahallesinde Mustafa Paşa tarafından kurulan ve on üç talebeye hizmet veren Mustafa Paşa; Çini Paşa mahallesinde İsa Bey adına kayıtlı otuz dokuz talebesi olan medrese; İshakiye mahallesinde yirmi beş talebesi olan İshak Bey Medresesi; Kocacık mahallesinde on sekiz talebesi olan Koca Medresesi; Mehmed Çelebi mahallesinde Hacı Abdurrahman Bey'in bânisi olduğu ve on bir talebesi olan Mehmed Çelebi; yirmi bir talebesi olan Muradiye Medresesi ve Şahin mahallesinde on sekiz talebesi bulunan Meddah Medresesi'dir. Keza Salih Asım'ın dinî ve sosyal müesseseler hakkında verdiği bilgiler de bu kayıtları teyit etmektedir. Bu bilgiler, şehirde önemli bir eğitim öğretim faaliyeti bulunduğunu ve çok sayıda medrese olduğunu ortaya koymaktadır.

XIX. yüzyılda eğitim siteminde bir dönüşüm gerçekleştirilmiş, ibtidâî, rüştiye, idâdî ve sıbyan mektepleri faal hale gelmiştir. Nitekim 1883-1886 yılları arasında Üsküp'te 400 talebesi olan büyük bir ibtidâî mektebi açılarak üç muallim tayin edilmiştir. Burası zaman içinde Makedonya bölgesinde önemli bir eğitim merkezi haline gelmiştir.

Sıbyan mektepleri seviyesinde açılan ibtidâî eğitim kurumları Üsküp'te 1883-1886 yıllarında görev yapan Mustafa Paşa döneminde açılmış ve üç muallim tayin edilmiştir. 1887-88'de ibtidâî sayısı altıya çıkarken talebe sayısı 500'ü aşmıştır. Keza takip eden süreçte ibtidâî sayısı 102'ye çıkmıştır. Aynı durum rüştiyeler için de geçerlidir. 1893-94 yılındaki beş rüştiyenin biri kız rüştiyesidir ve ayrıca şehirde bir de askerî rüştiye bulunmaktadır. 1898-99 yılında ise rüştiyelerden onu askerî, üçü ise inâs rüştiyesi idi. Üsküp Askerî Rüştiyesi'nde bu tarihte bir müdür ile dört dahiliye zabiti ve on muallim vardı. Riyâziye, lisan, coğrafya, resim, Arabî, Fârisî, kavâit, imla ve hüsnühat okutulan dersler arasındaydı. Beş yıl sonra muallim sayısı dokuza, talebe sayısı da 103'e düşmüştür. 1906-7'de Üsküp'te on rüştiye vardı. Diğer yandan idarî teşkilatlanma içinde Kosova vilayeti dahilinde yer alan Üsküp, vilayette ilk idâdînin açıldığı şehirdir. 1893-94'te tamamı gündüzlü yedi sınıfta altmış bir talebenin eğitim gördüğü idâdîde bu talebelerin yirmisi birinci, on dördü ikinci, on dördü üçüncü, altısı dördüncü ve yedisi ise beşinci sınıflarda öğrenim görmekte idi. Altıncı ve yedinci sınıflarda öğrenci yoktu. Bu tarihte idâdîde müdür, on dört muallim, hademe ve kapıcı görev yaparken Arabî, akait, Türkçe inşa ve kitabet, Fârisî, mâlûmât-ı fenniye, Fransızca, usûl-i defterî, hesap, tarih, hendese, hüsnühat, coğrafya ve resim dersleri okutuluyordu. 1897'de bu mektepte yedisi gayrimüslim seksen altı öğrenci vardı. 1898-99 yıllarında bu sayı 121'e çıkmıştı. Bu talebelerin otuz dokuzu gece, seksen ikisi ise gündüz eğitim alıyordu. Bu dönemde okulda müdür, müdür muavini ve on üç muallim görev yapmaktaydı. 1903-04'te Üsküp İdâdî Mektebi yatılı elli dokuz, gündüzlü 163 olmak üzere 222 talebeye sahipti ve bunlardan on yedisi gayrimüslim idi. Müdür, üç muavin, on iki muallim, tabip ve yedi hademe vardı. Bu tarihte yirmi üç ders okutulan Üsküp İdâdîsi, Kosova vilayeti dahilinde en iyi eğitimin verildiği yerdi.

Eğitim öğretim faaliyetlerinin yürütüldüğü diğer bir okul ise beş-altı yaşlarındaki çocukların okutulması için açılan sıbyan mektepleridir. Bu okulların sayısı Kosova vilayeti salnamelerinde genel olarak yazılan "mekteb-i İslam" açıklaması sebebiyle tespit edilememiştir. Örneğin 1878-79 tarihli salnamede altmış altı mekteb-i İslam vardı. 1893-94 yılında Üsküp'te sekiz sıbyan mektebi varken, 1903-04'te bu sayı yirmi dörde yükselmiştir. Bunların yanı sıra dârülmuallimîn adında öğretmen yetiştirmek için okullar da açılmıştır. 1905-06'da Üsküp Dârülmuallimîni'nde kırk iki talebe ve üç muallim bulunuyordu.

Üsküp'te gayrimüslimlerin kurduğu okullar da vardı. Şehirde 1878-79'da gayrimüslimlere ait üç okul mevcuttu ve on yıl sonra bu sayı ona yükselmişti. Özellikle 1894'ten sonra Sırplar, bölgede aktif olarak okullaşma sürecine girmiştir. Sırp kralının İstanbul'da Sultan II. Abdülhamid ile görüşmesinin ardından şehirde Sırp okulları açma izni alınmıştır. 1898-99'da şehirde faaliyet yürüten okullardan rüştiyeler Sırp Ortodoks, Mûsevî, Bulgar ve Rumlar'a, idâdî ise Bulgarlar'a aitti. Ayrıca şehirde kütüphane ve matbaanın da faaliyette olduğu bilinmektedir.

Kosova vilayeti salnamesine göre Üsküp şehrinde 1898'de otuz iki cami, on yedi mescit, sekiz medrese, on dokuz tekke, bir matbaa vardı. Şehirdeki dinî ve sosyal müesseselerin sayısı 1921'de yirmi bir cami, yirmi yedi mescit ve on altı tekkeye düşmüş, 1963 Üsküp depremi ile büyük bir kısmı harap olmuştur. Günümüzde şehirde bir kısmı harap halde elli altı önemli eser bulunmaktadır. Bu eserler, bir bedesten, yirmi iki cami/mescit, beş han, yedi hamam, on türbe, iki tekke, bir saat kulesi, iki konut, bir köprü, bir kale ve iki idare binasıdır.

1912'de Osmanlı idaresinden çıkışına kadar, Anadolu'daki şehirlerden farkı olmayan ve bütün özellikleri ile tam bir Türk-İslam şehri olan Üsküp, günümüzde de çok kültürlülüğün merkezidir. Bu yüzyılın başlarından itibaren Türkiye Cumhuriyeti'nin TİKA aracılığı ile bölgeye hizmet götürmesi, Diyanet İşleri Başkanlığı'nın müslüman nüfusun olduğu köylere Türkiye'den imam tayin etmesi çok önemli bir hizmet olarak sürmektedir. Makedonya İslam Birliği'ne (MİB) bağlı, on üç müftülük, 590 cami, on tekke vardır ve buralarda çok sayıda din görevlisi hizmet vermektedir. Ayrıca Türkiye Maarif Vakfı, Yunus Emre Enstitüsü gibi eğitim kurumları aracılığı ile de eğitim faaliyetleri yürütülmektedir. Aynı şekilde Türk girişimciler tarafından açılan Uluslararası Balkan Üniversitesi de Üsküp'te eğitim öğretim faaliyetlerine devam etmektedir.