Amasya'da doğdu. Osmanlı'nın büyük hat dehası, kutbü'l-hattatîn (hattatların kutbu), şeyhü'r-râmiyân (okçuların şeyhi), kıbletü'l-küttâb (hattatların kıblesi) ve şeyh unvanlarıyla tanınır. Babası Mustafa Dede Buhara'dan Amasya'ya göç ederek Şehzade II. Bayezid'in yakınlığını kazanmıştır.

Şeyh Hamdullah, öğrenimini ve eğitimini şehzade sancağı Amasya'da tanınmış âlim ve sanatkârların derslerine devam ederek tamamlamıştır. Dinî ve edebî bilgilerini II. Bayezid'in de hocası olan Hatip Kasım'dan öğrendi. Arap, Fars ve Türk diline ve edebiyatına vâkıf oldu. Bu sırada hüsnühata ilgi duydu, aklâm-ı sitteyi Yâkut yolunda Hayreddin Mar'aşî'den öğrenerek icazet aldı. Manevi eğitimini de Sühreverdiye mensubu olan babası Şeyh Mustafa Dede'nin terbiyesinde tamamladı. Şeyh olarak da yâdedilmesi bu sebeptendir.

Sanat hayatının Amasya safhasında Yâkut üslubunu başarıyla uygulamış olan Şeyh Hamdullah'a "Yâkut-ı Sânî" (ikinci Yâkut) unvanı verilmiştir. Şehzade Bayezid onu kendisine hat hocası tayin etmiş ve ondan icazet almıştır. Bu yıllarda Fâtih Sultan Mehmed'in hususi kütüphanesi için Yâkut üslubunda istinsah ettiği eserlerden Kitâbü Huneyn bin İshâk fi'l-Mesâil ve Ecvibetihâ fi't-Tıb ile (TSMK, III. Ahmed, nr. 1996) Mesâlihu'l-Ebdân ve'l-Enfüs (Süleymaniye Ktp., Ayasofya, nr. 3740) günümüze ulaşmıştır. Bu dönemde yazdığı bir mushaf günümüze ulaşmamıştır.

Sultan II. Bayezid Amasya'dan İstanbul'a giderek tahta çıktıktan (1481) kısa bir müddet sonra Şeyh Hamdullah'ı İstanbul'a davet etti. Ehl-i hiref-i hâssa içinde kâtib-i hâs ayrıca saray hizmetlilerine hoca olarak görevlendirerek Harem Dairesi yakınında mushaf yazması için kendisine meşkhane tahsis edildi. Şeyh Hamdullah bu tarihten sonra yazdığı eserlerin ketebesinde çoğu zaman "Kâtibü's-Sultan Bayezid Han" unvanını kullanmıştır.

Sultan II. Bayezid'e ait "in'âmât" defterindeki bazı kayıtlara göre, Şeyh Hamdullah'a padişaha yazdığı iki mushaf-ı şerif karşılığında 7000 akçe, bir diğer mushaf için yine 7000 akçe farklı iki mushaf için 10.000'er akçe, yanında daha pek ihsan ve in'âm verilmiştir.

Şeyh Hamdullah gibi bir sanat dehasının kabiliyetinin harekete geçmesinde Sultan II. Bayezid'in ilme, sanata, bilhassa hat sanatına gösterdiği büyük alaka etkili olmuştur. II. Bayezid, Şeyh Hamdullah'a, "Yâkut Müsta'sımî'nin itina edip yazdıklarını görmemişsinizdir. Bu tarzdan gayrı bir vadi ihtirâ olunsa idi iyi olurdu" diyerek incelemesi için hazineden yedi adet Yâkut kıtası çıkarıp şeyhe takdim etmiştir. Daha sonra da hat sanatında Yâkut yolundan ayrı Osmanlı zevkine uygun yeni bir çığır açılmasının yerinde ve güzel olacağını ifade ettikten sonra bu köklü değişiklikleri Şeyh Hamdullah'ın gerçekleştirmesini ve yeni bir üslup ortaya koymasını istemiştir.

Sultan II. Bayezid'in bu isteği üzerine Şeyh Hamdullah 1485 yılı civarında birkaç defa kırkar gün (erbaîn) uzlete çekilerek Yâkut ve Abdullah Sayrafî'nin yazıları üzerinde uzun, çileli bir araştırma ve inceleme yapmış; altı çeşit yazının her birinde harf ve kelimelere çanak, küp, kâse ve keşidelere en güzel şekil ve saflığı, standart ölçülerini kazandırmıştır. Şeyh Hamdullah üslubunda hafif sola meyilli, düzenli dik hatlar, çekilişler yazıya ritim, Yâkut'un satıra oturan, donuk, cansız harf ve kelimelerine karşılık Şeyh Hamdullah ekolünde harf ve kelimelerin belli bir açı ile satıra doğru akışı, yazıya canlılık ve hareket kazandırmıştır. Yazı çeşidine göre yeniden ayarlanmış kamış kalem ağzı meyli aklâm-ı sitteye ihtişam, özellikle nesih yazıya ayrı bir sevimlilik ve letafet ve incelik katmıştır. Böylece Şeyh Hamdullah, Yâkut'un yazılarında kıvama gelmiş noktaları, harf ve kelimeleri iyice değerlendirmiş, aklâm-ı sittede, özellikle sülüs-nesihte kendine has üslubunu üstün yeteneği ve güçlü sezgisiyle, dâhiyane bir şekilde ortaya koymayı başarmıştır.

Büyük sanatkârın yeni bir üslup ortaya koyma yolundaki çabası ıstırabı Müstakimzâde'ye göre manevi bir karşılık bulmuştur: "Şeyh Hamdullah'ın geçmiş büyük üstatların eserlerini ve meşhur Yâkut'un hatlarını incelerken kendisine has olan tavrı zihninde resmolunur ama bunu dışarı çıkarıp kuvveden fiile getirmesi mümkün olmazdı. Bu konuda büyük bir sıkıntı içinde iken Hazret-i Hızır (aleyhisselam) zuhur edip kendisine üslubunu ve tavrını talim edip, biraz karşılıklı müzakere sonunda kendisinde umumi bir teselli peyda oldu. Böylece kısa zamanda hayalinin sayfasında yaratılıştan var olan tavır, az bir gayretle kendisine güzel bir hediye ve rabbânî bir bağış olmuştur." Şeyhin açtığı bu çığırla, bir buçuk asır etkisini sürdüren Yâkut üslubu XVI. yüzyılın başlarından itibaren İran dışında etkisini kaybetmiş, hat sanatı Osmanlı coğrafyasında bu yüzyılın başlarından itibaren yeni bir sürece girmiştir.

Sarayın Harem Dairesi'nde Kur'an-ı Kerim ve aklâm-ı sittede kıtalar yazan Şeyh Hamdullah haklı olarak, sultanın hususi hürmetine ve ihsanına erişmiştir. Bu durum bazı kimseler arasında hoş karşılanması üzerine II. Bayezid, devrin âlimlerini ve Şeyh Hamdullah'ı bir araya getirmiş, Şeyh Hamdullah'ın yazdığı kelâm-ı kadîmi getirip mecliste hazır bulunan ulemanın her birine temaşa ve ziyaret ettirmiştir. Şeyh Hamdullah'ı ima ederek, "Bu kişinin izâfet-i ihtirâmiyesi katı çoktur. Hazret-i Kur'an'ın kitabetini bu kadar ihya etmiş bir fert yoktur. Bu kişiyi sizin tahtınıza nice iclâs edelim" demiştir.

Şeyh Hamdullah mektebiyle aklâm-ı sittenin bütün nevilerinde olgunluk çağı idrak edilmiş; Kur'an, cüz, murakka, kıta ve kitaplarda yeni bir anlayışla hat sanatının en güzel örnekleri verilmiştir. Şeyh Hamdullah'ın Topkapı Sarayı Müzesi Kütüphanesi'nde bulunan aklâm-ı sitte murakkaları (Emanet Hazinesi, nr. 2083, 2084, 2086) bu altı nevi yazıdaki gelişmeyi gösteren en güzel örneklerdir.

Şeyh Hamdullah'ın sanat hayatında Amasya ve İstanbul olmak üzere iki dönem vardır. Yâkut üslubunun hâkim olduğu başlangıç devri yazılarını Amasya'da yazmış, kendi üslubunu ortaya koyduğu eserlerini ise İstanbul'da vermiştir. Olgunluk devrine ait Kur'an-ı Kerim (AY, nr. 6662) ve diğer örneklerle adı geçen başlangıç eserleri karşılaştırıldığında Şeyh Hamdullah'ın nesih yazıda yaptığı yenilikler açıkça tefrik edilir.

Nesih hattın Şeyh Hamdullah mektebiyle insanda hayranlık uyandıracak derecede güzelleşmesi ve kolay okunan bir yazı haline gelmesi kitap ve mushaf yazısı olarak tercih edilmesine sebep olmuştur. Bu ekolde mushaf metni sadece nesihle yazılarak metinde devamlılık ve okumada kolaylık sağlanmış; muhakkak, reyhânî veya aklâm-ı sittenin karışık kullanıldığı Yâkut tertibi mushaf kitabeti zamanla terkedilerek yerine Osmanlı ülkesinde Şeyh Hamdullah'ın geliştirdiği nesih hatla mushaf yazma geleneği hâkim olmuştur. Ayrıca sayfa düzeni ve satır araları en güzel ölçülerini bulmuş, Kur'an yazısına zarafet, sadelik, devamlılık ve sevimlilik verilmiştir.

Eserlerinin çoğunu murakka ve kıta olarak veren Şeyh Hamdullah, koltuklu sülüs, nesih kıtanın Osmanlı zevkine uygun şeklini ve ölçüsünü de ortaya koymuştur. Daha sonra gelen bütün hattatlar onun kıtalarındaki ebat, şekil ve metin özelliklerini kâğıt rengine varıncaya kadar taklit etmişlerdir.

Osmanlı hat mektebinde zaman içinde muhakkak ve reyhânî murakka ve kıtalarda, muhakkak ayrıca besmele kitabetinde, tevkî' yazı albümlerinde ve mushafların sûre başı kitabelerinde, rika' ise hat ve ilmiye icazetname, ketebe, fera', hâtime ve vakıf kayıtlarında kullanılmış, hatt-ı icâze adını almıştır.

Yâkut üslubu, Kanûnî Sultan Süleyman döneminde hattın güneşi olarak kabul edilen Ahmed Şemseddin Karahisârî istisna edilirse, Şeyh Hamdullah mektebinin yaygınlaşmasıyla devrini tamamlamış, bütün hattatlar Şeyh Hamdullah vadisinde yazmaya gayret etmişler ve bu üslupta başarılı olanlar, "Şeyh gibi yazdı" sözleriyle takdir edilmişlerdir.

Nesih yazıda Şeyh Hamdullah'ın eserlerinde ilk bakışta canlılık, bütünü meydana getiren unsurlarda uyum ve birlik göze çarpar. Yâkut üslubunda kelimelerin birbirini itip birbirinden kaçmak istemelerine karşılık, Şeyh Hamdullah üslubunda birbiriyle kaynaşan harflerle kelimeler satır nizamında tek bir gövde gibi yer alır.

Yâkut mektebinde nesihte olduğu gibi sülüste de harflerin gövde yapıları, biçimleri ve oranları ortaya konmuştur. Ancak harflerin nispetlerinde görülen tereddüt ve bocalama Şeyh Hamdullah mektebiyle ortadan kaldırılmış, harfler klasik nispetlerini bulmuştur. Ayrıca harf gövdelerinin duruşu değişmiş, satır ve sayfa nizamında birliğini bulamamış sülüs yazı, Şeyh Hamdullah ekolünde dağınıklıktan ve gevşeklikten kurtularak bütünleşmiştir. Şu beyit Şeyh Hamdullah üslubuna övgü için söylenmiştir:

Şeyh oğlu Hamdi hattı, tâ kim zuhûr buldu

Âlemde bu muhakkak, nesh oldu hatt-ı Yâkut.

Şeyh Hamdullah bazan derunî bir iştiyakla Akbaba ve Alemdağı'ndaki ikametgâhında uzlete çekilir, günlerini zikir ve ibadetle geçirirdi.

Ömrünün sonlarında yazdığı Kur'an-ı Kerim ketebesine, "Onu, seksen dokuz yaşında, saçları ağarmış ve elleri titremiş ihtiyarlık günlerinde, Allah'a daima hamdeden ve O'nun resulüne salat ve selam getiren, İbn Şeyh olarak bilinen Hamdullah yazdı" diye kaydetmiştir.

Şeyh Hamdullah II. Bayezid'in vefatından sonra, Yavuz Sultan Selim zamanında sekiz yıl tamamen inzivaya çekildi; günlerini hem talebe yetiştirerek hem de manevi terbiyesine girmiş müritlerini irşat ederek geçirdi.

Yavuz Sultan Selim'in vefatından sonra tahta geçen Kanûnî Sultan Süleyman, dede dostu Şeyh Hamdullah'ı huzuruna davet etti. Sarayda şeyhi sevgi ve saygı ile karşılayan Kanûnî, sohbet esnasında kendisinden bir mushaf-ı şerif yazmasını istedi. Fakat Şeyh Hamdullah, çok yaşlı olduğunu ileri sürerek özür diledi. Bu konuda sultana Muhyiddin Amâsî'yi tavsiye etti.

Müstakimzâde bu merasimden yaklaşık iki üç ay sonra Şeyh Hamdullah'ın vefat ettiğini yazarak şu tarihi düşürdü:

Şeyh Hamdullah olup küttâba kıble pîr-i hat

Rihletinde dil dedi târîhini zayf-i ilâh.

Buna göre Şeyh Hamdullah 926 (1520) yılında, yaşı doksanı aşmış olduğu halde vefat etti. Cenaze namazını Şeyhülislam Ali Zenbilli Efendi, Ayasofya-yı Kebir Camii'nde kıldırdı. Vasiyetine uyularak Karacaahmet Mezarlığı'nda Ali b. Yahyâ Sûfî'nin yanına defnedildi. Daha sonra gelen pek çok meşhur hattat da "Şeyh Sofası" denilen bu mahalle sırlandı.

Şeyh Hamdullah, hat sanatından başka Türkler'in geliştirdiği okçuluk sanatında da çok mahir idi. Daha Amasya'da iken tîrendazlıkta ünü yayılmıştı. II. Bayezid ile sık sık ava çıkar, ok talimi yaparlardı. Okçuluk ve av merakını İstanbul'da da devam ettiren Şeyh Hamdullah pehlivanlar arasında atış rekoru kırarak menzil sahibi üstat oldu ve Okmeydanı Atıcılar Tekkesi şeyhliğine tayin edildi. Şeyh Hamdullah okçuluktan başka yüzücülük sporunda ve terzilik zanaatında da çok başarılıydı. Okçuluk risalelerinde çoğu zaman Üsküdar'dan yüzerek Sarayburnu'na geçtiği, II. Bayezid için kaftan biçip ek yerleri belli olmayacak şekilde dikerek hüner gösterdiği nakledilir.

Çevresinde sultan, şehzade, devlet adamı, âlim, şeyh ve şairlerden büyük bir hattatlar topluluğu teşekkül eden Şeyh Hamdullah'ın M. Serin tarafından kırk üç talebesinin ismi tespit edilebilmiştir. Talebeleri arasında oğlu Mustafa Dede ile damadı Şükrullah Halife, Şeyh Hamdullah mektebinin başta gelen temsilcileridir. II. Bayezid, Sultan Korkut, Mehmed Handan, Ali b. Mustafa, Behram b. Abdullah, Hüseyin Şah, Câfer Çelebi, Mehmed b. Ramazan, Receb b. Mustafa, Mehmed b. Sâdî, Mahmud Defterî ve Mustafa b. Nasûh, Şeyh Hamdullah'tan aklâm-ı sitteyi meşkederek icazet almış öne çıkan talebelerdendir.

Şeyh Hamdullah mektebi, Mustafa Dede ve Şükrullah Halife'den sonra, bu üslubun takipçileri Derviş Mehmed (ö. 1593), Hasan Üsküdârî (ö. 1614-15), Hâlid Erzurûmî (ö. 1630-31), Derviş Ali (ö. 1673-74), Ramazan b İsmâil (ö. 1680), Mustafa Suyolcuzâde (ö. 1685-86), Şeyh-i Sânî Hâfız Osman (ö. 1698-99), Seyyid Abdullah (ö. 1731), Şekerzâde Seyyid Mehmed (ö. 1753), Hoca Mehmed Râsim (ö. 1755-56), Kazasker Mustafa İzzet Efendi (ö. 1876), Kayışzâde Hâfız Osman (ö. 1894), Hasan Rızâ Efendi (ö. 1920) ve Mehmed Şevkî (ö. 1887) gibi daha binlerce üstat ve onların yetiştirdikleri vasıtasıyla Osmanlı topraklarında yayılmış, gelişmiş ve daha da saflaşarak farklı tavırlar kazanarak günümüze kadar etkisini sürdürmüştür.

Müstakimzâde'nin tespitine göre Şeyh Hamdullah ilim ve sanat dünyamıza altı nevi yazıda kırk yedi küçük ve büyük boy Kur'an-ı Kerim, bir Meşârik-ı Şerif, bine varan sûre-yi En'âm ve Kehf-i Şerif, sûre-yi Nebe' cüz-i şerif, pek çok tomar kıta ve murakka yazarak hediye etmiştir. Celî sülüs alanında İstanbul ve Edirne II. Bayezid camileri inşa kitabeleri ve taşa mahkûk yazıları ile İstanbul Fîruz Ağa ve Dâvud Paşa camileri inşa kitabeleri Şeyh Hamdullah'ın eseridir.

Şeyh Hamdullah'ın ekserisi Topkapı Sarayı Müzesi, Türk ve İslam Eserleri Müzesi, İstanbul Üniversitesi Nadir Eserler Kütüphanesi, Süleymaniye Yazma Eserler Kütüphanesi ve özel koleksiyonlarda olmak üzere tespit edebildiğimiz eserleri; otuz üç Kur'an-ı Kerim, elli en'âm-ı şerif ve cüz, 121 yazı albümü ve kıta, sekiz ilmî eser, altı dua mecmuasıdır. Murakka metinleri, Arapça dua, salat ve münacat; ekseriya da âyet, hadis, hükema ve Hz. Ali'nin sözlerinden seçilmiştir. Şeyh Hamdullah'ın özellikle kıtaların üstünde veya yanında yazı çeşidinin adını belirttiği aklâm-ı sitte albümleri öğretici ve tanıtıcı olması bakımından çok önemli görülmektedir. Bu eserler arasında meşk için veya ticarî gayelerle Şeyh Hamdullah taklit edilerek yazılmış olanlar varsa da bunları onun yazılarından ayırmak güçtür.

Şeyh Hamdullah'ın Avrupa ve Amerika'da da tanınmış, önemli kütüphane ve müze koleksiyonlarında eserleri yer almıştır. Bunlar arasında British Library'de (Or., nr. 11925) bulunan yazı albümü yazı, cilt ve tezhibiyle onun en güzel eserlerindendir. On dört kıtadan oluşan, 29,2 x 22,5 cm. boyutlarındaki bu murakkada, muhakkak besmele ile Bakara sûresinin 162. âyetinin yazılı olduğu birinci kıta şeyh üslubunda değildir. Daha sonraki dönem hattatlarına ait olmalıdır. Hadîs-i şeriflerin yazılı olduğu diğer sülüs nesih koltuklu kıtalar Şeyh Hamdullah'ındır ve ketebelidir. Albüm XVIII. yüzyılda tezhip edilerek ciltlenmiştir. Aynı kütüphanede Şeyh Hamdullah ketebeli Kur'an-ı Kerim'in ikinci cüzü (Or., nr. 15570) bulunmaktadır. Ancak bu eserin ilk bakışta Şeyh Hamdullah'ın kaleminden çıkmış bir cüz olmadığı anlaşılmaktadır. Dublin Chester Beatty Library'de (The Koran, M.S. nr. 1512) Şeyh Hamdullah ketebeli, sayfada sülüs-nesih, muhakkak-nesih hatlarla yazılmış güzel bir en'âm-ı şerif bulunmaktadır. Aynı kütüphanede (T. nr. 426) on kıtadan oluşan koltuklu, sülüs nesih bir murakka da vardır.

Şeyh Hamdullah ile çağdaşları Abdullah, Celâl ve Muhyiddin Amâsî, Mustafa Dede, Ahmed Şemseddin Karahisârî ve Bursalı Şerbetçizâde İbrâhim Efendi, Anadolu'nun yedi hat üstadı (esâtîze-yi Rûm) olarak kabul edilmiştir. Osmanlı hat mektebinin teşekkülünde önemli hizmetleri olan bu sanatkârların her biri verdikleri eserler ve yetiştirdikleri talebelerle çevrelerinde geniş bir hat muhiti meydana getirmişlerdir. Bunlar, Yâkut Müsta'sımî'nin de dahil olduğu yedi üstada (esâtîze-yi seb'a) karşılık, Anadolu'nun yedi büyük üstadı sayılmıştır.