Kuruluşu için ilk teşebbüs 1918 yılı başlarında Ertuğrul (Bilecik) mebusu M. Şemsettin (Günaltay) ile Urfa mebusu Şeyh Saffet (Yetkin) tarafından gerçekleştirildi (bk. Günaltay, Mehmet Şemsettin). Kurumun yapacağı çalışmaların hükümeti de bağlayacağı görüşünden hareketle kuruluşu Mebusan Meclisi ve Âyan Meclisi'nde müzakere edildi. Mebusan Meclisi'nde 21 Ocak 1918 tarihindeki görüşmelerde bu yeni kurumun "hakayık-ı dîniye ve meâlî-yi İslâmiye'yi neşir ve tamim ile mükellef" olacağı, akait, fıkıh ve ahlak olmak üzere üç komisyondan oluşacağı belirtildi. 25 Şubat 1918 tarihinde Âyan Meclisi'nde yapılan görüşmeler için hazırlanan kanunun esbâb-ı mûcibe layihasında kurumun "akaid-i celîle-yi İslâmiye'yi i'tikad-ı bâtılaya ve akvâl-ı felâsifeye karşı müdafaa ile de meşgul olacağı" ifade edildi. Kanun kabul edilerek 25 Şubat 1918 tarihinde resmen kuruldu.

Mûsâ Kâzım Efendi'nin şeyhülislamlığı zamanında Sultan Mehmed Reşad'ın iradesiyle 5 Mart 1918 tarihinde kuruluş kanunu onaylandı ve 10 Mart 1918'de Takvîm-i Vekâyi' gazetesinde yayımlandı (bk. Mûsâ Kâzım Efendi). Resmî açılışı ve ilk toplantısı 12 Ağustos 1918 tarihinde kazaskerlik ve Meclis-i Tetkîkat-ı Şer'iye Dairesi'nde Şeyhülislam Mûsâ Kâzım Efendi'nin başkanlığında gerçekleştirildi. Akabinde Cerîde-i İlmiye'de neşredilen bir beyanname ile kurum kamuoyuna tanıtıldı ve amaçları açıklandı. Bu amaçlar İslamiyet'in itikat sisteminde ve itikadî konularda görüş birliğinin sağlanması, ilim muhitlerinde ve halk arasında din hususunda var olan veya vuku bulacak tartışmaların sonuçlandırılması, mezhep veya cemaat farklılıkları yüzünden meydana gelecek fikrî tartışmaların değerlendirilmesi, bu konularda İslam'ın temel esasları çerçevesinde görüş beyan ederek halkın aydınlatılması, İslam dünyasındaki fikrî akımların takip edilmesi, İslam'ın yüce ahlak kurallarının halka anlatılarak genel ahlakın düzeltilmesi, din görevlilerinin yetişmesine katkı sağlamak amacıyla kitap ve benzeri yayınlar yapılması, çeşitli eğitim faaliyetleri düzenlenmesi, böylece nitelikli din görevlisi yetiştirilmesi olarak belirlendi.

Kuruma dinî müesseselerin korunması görevi de verilerek özellikle savaşlar ve göçler sonucu harap durumdaki veya amaçları dışında kullanılmakta olan cami, mescit, medrese gibi mekânların muhafazası da düşünüldü. Dinî alandaki yayın faaliyetlerinin takibi suretiyle de yanlış fikirlerin yayılmasının engellenmesi istendi. Din dersi kitaplarının ve ihtiyaç duyulan konularda yardımcı dinî kitapların telifi vazifesi, din eğitimindeki aksaklıkların giderilmesine yardımcı olması beklentisiyle verildi. İslam dinine yönelik eleştirilerin cevaplandırılması göreviyle kurumun bünyesindeki âlimler vasıtasıyla bu eleştirilere karşı ilmen mücadele hedeflendi.

Mebusan Meclisi'nde kurumla ilgili kanunun müzakerelerinde teşkilatın görev alanının Osmanlı Devleti'nin bütün coğrafyası olduğu, hatta memleket sınırları dışına da çıkabileceği belirtilmiş, merkez teşkilatına bağlı olarak taşra encümenliklerinin veya alt birimlerinin kurulacağı ilan edilmişti.

Dârülhikmeti'l-İslâmiye'nin resmen tayin edilen ilk üyeleri şunlardır: Süleymaniye Medresesi ilm-i kelam müderrisi Arapkirli Hüseyin Avni Efendi, Süleymaniye Medresesi tefsir müderrisi Bergamalı Cevdet Efendi, Süleymaniye Medresesi ilm-i nefis ve ahlak müderrisi Mehmed Şevketi Efendi, Süleymaniye Medresesi mantık müderrisi Muhammed Hamdi Efendi, Halep mebusu Şeyh Beşir Efendi, Şam ulemasından Şeyh Bedreddin Efendi, Senedât-ı Hâkaniye şer'î memuru Haydarîzâde İbrâhim Efendi, ulemadan Said Efendi, Amasya müftüsü Mustafa Tevfik Efendi.

Kurumun reisliğine 1918'de vekâleten Fetva Emini Muğlalı Ali Rızâ Efendi getirildi. Ancak aynı yıl Dârülhilâfeti'l-aliye Müsteşarı Hüseyin Kâmil Efendi asaleten atandı. Başkâtipliğe Mehmet Akif Bey (Ersoy) tayin edildi (bk. Mehmet Akif Ersoy). Mustafa Sabri Efendi, Mustafa Âsım Efendi, Mehmed Rebîi Efendi, Ahmed Râsim Avni Efendi, İzmirli İsmâil Hakkı Efendi, İzmirli Hafız İsmâil Efendi, Ermenekli Mustafa Saffet Efendi, Hüseyin Kâmil Efendi, Ömer Ferit (Kam) Efendi, Ahmed Şîrânî Efendi gibi birçok kişi değişik zamanlarda üye olarak kurumda görev aldı.

Kurum üyelerinin vasıflarını ve görevlerini belirlemek üzere 6 Mayıs 1918 tarihinde on yedi maddelik bir nizamname yayımlandı. İlk yedi maddesinde kurumun üç encümenden oluştuğu ifade edilerek görevleri açıklandı. Bunlar "ilmî" ve "amelî" olmak üzere ikiye ayrıldı. İlmî görevleri, İslam birliğinin kuvvetlendirilmesi adına ilmî hazırlıklarda bulunmak olup bunu üç komisyon aracılığı ile yerine getirecekti. Kelam komisyonu İslamî hakikatleri açıklamakla, fıkıh komisyonu İslam ahkâmını ve ihtiyaçlarını izah etmekle, ahlak komisyonu ise İslam'ın gayesini ve faziletlerini anlatmakla vazifeliydi. Ayrıca üyeler İslam âlemindeki fikrî akımları tetkik ve takip etmek, İslam tarihinin son dönemlerinde dinî ve toplumsal alanda meydana gelen gelişmeleri araştırarak kaleme almakla yükümlü kılındı. Amelî görevleri ise nizamnamenin 5, 6 ve 7. maddelerinde yer almaktadır. Buna göre kurumun encümenleri müslümanların dinî terbiyesine ve İslam'ın faziletlerinin inkişafına çalışacak, bunu yerine getirmek için müftü, imam, vaiz ve müderrislerle irtibatta olacak, onları aydınlatacak ve bu minvalde faydalı eserler yayımlayacaktı.

Nizamnamede reis ve üyelerin taşımaları gereken nitelikler tespit edilerek üyelerin alanlarında uzman olması gerektiği vurgulandı. Genel mânada bütün üyelerin kendi uzmanlık alanlarında görüş sahibi olmaları, tayinlerinde de bu uzmanlıkların esas alınmasına titizlik gösterilmesi gerekiyordu.

Nizamnamede ayrıca kurum üyelerinin şeyhülislamın arzı ve irâde-yi seniye ile atanacağı, mesai şekillerinin ayrıca yayımlanacak bir talimatname ile belirleneceği, kurumun alacağı kararların ve yapacağı yayınların meşihat makamınca onaylanması gerektiği hükme bağlandı. Öte yandan telif edilecek ve yayımlanacak eserlerin türleri ve içeriği de belirlenerek kuruma mahsus bir kütüphane tesis edileceği de dile getirildi.

Dârülhikmeti'l-İslâmiye'nin eğitim öğretim alanındaki görevlerinden ilki, doğrudan idare ettiği eğitim kurumlarıyla ilgiliydi. Medresetü'l-vâizîn, Medresetü'l-eimme ve'l-hutebâ ve Medresetü'l-irşâd için yürüttüğü faaliyetler bu kapsamdaydı. Diğer eğitim kurumlarıyla ilgili görevleri ise kendisine yasa ile verilmiş olan mektep ve medreselerdeki din eğitiminin işleyişini takip etmekti. Nitekim Dârülhikmeti'l-İslâmiye okullardaki dinî eğitimde gördüğü aksaklık ve eksikliklerin giderilmesini Maarif Nezareti'nden talep etmiştir.

Toplumun dinî ve ahlakî yapısıyla dinî müesseseleri koruma, İslam'ı tebliğ, din görevlilerinin yetiştirilmesi ve tayini, dinî değerlerin ve geleneklerin korunması, zararlı akım ve faaliyetleri engelleme ile ahlakî düzeni koruma gibi sorumluluklar belirlenmişti.

Basın ve yayınla ilgili faaliyetlerini ihtiva eden görevleri ise kurumun yayımladığı beyannameler, üyelerin yazdığı makaleler, diğer yayın faaliyetleri ve Cerîde-i İlmiye'nin neşrinden oluşuyordu.

14 Kasım 1918 tarihinde nizamnamenin 13. maddesi uyarınca merkez teşkilatının işleyişini ve çalışma şeklini belirleyen otuz dokuz maddelik bir talimatname yayımlandı. Buna göre merkez teşkilatı kuruluş kanununda belirtilen şekliyle meşihat makamına bağlı olarak fıkıh, kelam ve ahlak başlıklarını taşıyan üç komisyondan oluşacaktı. Teşkilat yapısı bir başkan ile en az dokuz, en çok yirmi üyeden müteşekkil olacaktı. Üyeler komisyon ayırımı yapılmadan bütün toplantılara katılacak, kararları imzalayacaktı. Dârülhikmeti'l-İslâmiye gündemine aldığı konuları araştırdıktan sonra kendi bünyesinde değerlendirip bir karara bağlayacak, gereği yapılmak üzere bu karar meşihat makamı vasıtasıyla ilgili devlet kurumuna veya bakanlıklara gönderilecekti. Lüzumu halinde olayın seyri takip edilecekti.

Dârülhikmeti'l-İslâmiye taşra encümenlikleri için 11 Şubat 1919 tarihinde on dört maddeden oluşan "Taşra Teşkilatları Talimatnamesi"ni yayımladı. Talimatnameye göre birer fahrî temsilcilik olduğu özellikle vurgulanan taşra encümenlikleri müftülerin başkanlığında kurulacak, üye sayısı üçten az, dokuzdan fazla olamayacak, dârülhilâfe medresesi bulunan yerlerde oraların ilmî encümenlerinden, ilmiye teşkilatı bulunmayan yerlerde ise kadı, müftü, evkaf müdürü veya diğer memurlardan oluşturulacaktı. Taşra encümenlikleri çalışmalarını merkezle irtibatlı olarak yürütecek, gerektiğinde merkeze raporlar sunacak ve Dârülhikmeti'l-İslâmiye neşriyatını takip edeceklerdi. Görevleri ilmî çalışmalar yapmak, İslam'ı tebliğ etmek ve dinî alanda halkı irşat etmek olan taşra encümenliklerine bu faaliyetleri sonucunda meşihat makamı tarafından ilmî rütbeler verileceği de bildirilmiştir.

Dârülhikmeti'l-İslâmiye Nizamnamesi'nin 5. maddesi ve ilgili talimatnameye istinaden taşra encümenlikleri kuruldu. Taşra teşkilatlarının merkeze yolladığı faaliyet raporlarını merkez teşkilatı Cerîde-i İlmiye'de yayımladı. Taşra encümenlikleri bulundukları yerlerdeki camilerin birinde halka vaaz ve nasihat içeren bir program çerçevesinde üyelerini ve teşkilatlarını tanıtmaya çalıştılar.

Dârülhikmeti'l-İslâmiye 1911 yılında Elmalılı Muhammed Hamdi Efendi ve Mehmet Akif Bey başta olmak üzere bazı üyelerinin Anadolu'ya geçerek Millî Mücadele'ye katılmaları üzerine dağıldı. 21 Ekim 1922 tarihinde gerçekleştirdiği son toplantısında ilmî faaliyetlerine son verdiğini ilan etti.