Türkiye Muallime ve Muallimler Dernekleri Birliği adı ile Millî Mücadele yıllarının zor şartları altında 7 Mayıs 1921 tarihinde Ankara merkezli olarak tesis edilmiştir. Kurucuları arasında dönemin önde gelen siyasîleri, idarecileri ve kültür adamları yer almıştır. Bunun için ilgili makamlara iletilen beyannamede imzası bulunanlar Cevdet Izrap Barlas, Ahmed Hamdi Yalman, Ankara Memba-ı Füyûzat Mektebi başmuallimi Ahmet Tevfik Bey, Mehmet Servet Berkin, Mustafa Necati Uğural, Ankara Dârülmuallimât (Kız Öğretmen Okulu) Tatbîkat-ı Dersiye muallimi Ahmet Hilmi Bey, Doktor Suat Soyer, Kâzım Nami Duru, Muhittin Baha Pars, Mazhar Müfit Kansu, Nâfi Atuf Kansu ve Mehmed Vehbi Bey'dir.

Oluşturulan derneğin ilk genel başkanı geçici olarak bu göreve getirilen Nâfi Atuf Kansu'dur. Nâfi Atuf gerçekleştirilen seçimler neticesinde 17 Haziran 1921'de başkanlığı Mazhar Müfit Kansu'ya devretmiştir. Mazhar Müfit Bey'den sonra bu vazifeye getirilen kişi ise o sırada aynı zamanda Türk Ocakları genel başkanlığı vazifesini de yürütmekte olan Hamdullah Suphi Tanrıöver'dir. Hamdullah Suphi Bey  Kasım 1923'e kadar dernek başkanlığı görevini devam ettirmiştir. Derneğin 9 Kasım 1923'te toplanan kongresinde ise Türk Ocakları'ndaki meşguliyetinden dolayı başkanlığa aday olmamış dernek başkanlığına Vasıf Çınar seçilmiştir. İlk yıllarından itibaren derneğin fahrî başkanı ise Mustafa Kemal Atatürk'tür.

Dernek 1924 senesine kadar ülkenin içerisinde bulunduğu durum sebebiyle hem teşkilatlanma açısından yaygınlaşamamış hem de muallimlere yönelik fazla faaliyet gösterememiştir. Millî Mücadele yıllarında Ankara'nın işgal tehlikesi ile yüzleşmesi üzerine bir süre faaliyetlerini Kayseri'de devam ettirmek durumunda kalmıştır. Lozan Antlaşması'nın imzalanmasından sonra Türkiye Muallime ve Muallimler Dernekleri Birliği de aktif bir şekilde faaliyet gösterme imkânı yakalayabilmiştir.

1924 senesinde yasasını oluşturan dernek, aynı yıl içerisinde 22-29 Ağustos tarihleri arasında Türk Ocağı Genel Merkezi'nde ilk genel kongresini toplamıştır. Ülke dahilinde yetmiş altı muallim derneğinin katılım gösterdiği kongrenin en önemli gündemi faaliyet yürüten muallim dernek ve cemiyetlerinin tek çatı altında birleştirilmesidir. Bu doğrultuda dernek, toplanan kongrede adını Türkiye Muallimler Birliği olarak değiştirmiş ve o sırada taşrada faaliyet göstermekte olan muallim örgütlerini kendisine bağlama ve herhangi bir muallim örgütlenmesi bulunmayan mahallerde Türkiye Muallimler Birliği Genel Merkezi'ne bağlı birer muallim birliğinin tesis edilmesi yönünde karar almıştır. Bunun yanında kongrede Türkiye Muallimler Birliği'nin en önde gelen faaliyetlerinden biri olan halk dershaneleri ve gece mekteplerinin vücuda getirilmesi kararlaştırılmıştır. Bu kongrede ayrıca Türkiye Muallimler Birliği'ne damgasını vuracak olan Mustafa Necati Bey (Uğural) birliğin genel başkanlığına seçilmiştir.

Birliğin ikinci genel kongresi 2-7 Mayıs 1925 tarihleri arasında toplanmıştır. Bu kongrede daha çok rejim aleyhtarlarını hedef alan konuşmalar ve Tevhîd-i Tedrisat'ın ne olduğuna ve hedefine yönelik müzakereler cereyan etmiştir. Genel başkanlık makamına seçilen Necati Bey'in Millî Eğitim Bakanlığı'ndaki işlerinin yoğunluğu sebebiyle birliğin başkanlığına ait işler Necati Bey'in adına ikinci başkan olan Urfa Milletvekili Refet Ülgen tarafından yürütülmüştür.

Cumhuriyet Halk Fırkası (Partisi) Genel Merkezi'nde birliğin üçüncü genel kongresi 15-20 Temmuz 1926 tarihleri arasında toplanmıştır. 1928 senesinde bir kongre daha toplanacak olsa da bu kongre birliğin son büyük ve ses getiren kongresi olmuştur. Ana gündem maddeleri ise "millî terbiye" meselesi, birliğin mevcut durumu, Latin harflerine geçiş hazırlıkları ve bir muallimler bankasının teşkil edilmesi gibi hususlardır.

Türkiye Muallimler Birliği'nin gerek muallimlere yönelik gerekse dönemin eğitim politikaları ve ideolojik bakış açısı doğrultusunda ses getiren faaliyetleri 1924, 1925 ve 1926 senelerinde gerçekleşmiştir. Bahsi geçen kongrelerde ülkenin eğitim politikalarına ve gerçekleştirilen inkılapların hayata geçirilmesi ve halk arasında yerleşmesine yönelik önemli kararlar alınmıştır. Bu doğrultuda halk dershaneleri tesis edilmiş, gece mektepleri açılmış ve özellikle yaz aylarında en ücra köylere kadar giderek faaliyet göstermiş olan irşat heyetleri vücuda getirilmiştir. Birlik bunların yanında tertip ettiği müsamereler, konferanslar, sergiler ve tetkik seyahatleri vasıtasıyla da amaçlarına ulaşmak için çaba sarfetmiştir. Ayrıca kütüphaneler tesis edilmiş, tiyatro ve temsil etkinlikleri gerçekleştirilmiştir. Birliğin ön plana çıkan bir diğer girişimi ise yayın faaliyetleridir. Genel merkez tarafından Temmuz 1925 ile Nisan 1927 tarihleri arasında toplamda yirmi iki sayı olarak yayımlanan Muallimler Birliği Mecmuası bunların başında gelir (bk. Muallimler Birliği Mecmuası). Türkiye Muallimler Birliği'nin faaliyetlerinden bir diğeri de mensuplarını tasarrufa alıştırmak gayesiyle vücuda getirdiği tasarruf ve yardım sandıklarıdır. Birlik bu sayede üyesi olan muallimleri tasarrufa sevk ederken ayrıca ortaya çıkacak ihtiyaçlar ve yaşanacak mağduriyetler için malî olarak da onlara destek sağlayacak bir sistem kurma çabası içerisine girmiş ve bunda başarı da sağlamıştır.

1927 senesine gelindiğinde birliğin yavaş yavaş önceki yıllardaki etkinliğini yitirdiği görülmektedir. Bu yıl içerisinde birlik kongresinin toplanamaması bu gerilemenin önemli göstergelerinden biridir. Yaşanan bu gelişmede birliğin asıl odağı olan muallimleri ihmal ederek hükümet politikalarının uygulayıcısı rolünü üstlenmesi kadar 1927 senesinden itibaren Cumhuriyet Halk Fırkası'nın sivil toplum kuruluşlarına yönelik uygulamaları da etkili olmuştur.

Türkiye Muallimler Birliği'nin 25 Ağustos 1928 tarihinde Cumhuriyet Halk Fırkası binasında toplanan son genel kongresinde birlik idaresinin aldığı radikal bir kararla merkez teşkilatı lağvedilmiş ve konfederasyonla yönetim usulüne geçmiştir. Bu idarî dönüşümle birlikte Türkiye Muallimler Birliği'nin, Türkiye Cumhuriyeti Muallimler Birlikleri Federasyonu adını almasına ve mutemetlik usulüyle idare edilmesine karar verilmiştir. Böylece 1924 ve 1925 senelerinde önemli gayretler neticesinde gerçekleşen merkezî yapı dağılmış ve ülke dahilinde faaliyet göstermekte olan bağlı birlik merkezleri müstakil bir yönetim usulüne geçmiştir. Yeni durumda Türkiye Cumhuriyeti Muallimler Birlikleri Federasyonu kâğıt üzerinde de olsa bir süre daha varlığını sürdürmüştür. 1930 Ocak ayına gelindiğinde ise merkez teşkilatı mülgadır denilmek suretiyle Türkiye Cumhuriyeti Muallimler Birlikleri Federasyonu aldığı kararla kendini lağvettiğini ilan etmiştir.