Arap yarımadasının en eski yerleşim merkezlerinden olan San'a şehrinin adı Sebe dilinde "iyi korunmuş", "tahkim edilmiş kale", "zanaat ve sanat öğretilen yer" anlamlarına gelmektedir. Milattan sonra I. yüzyılda Sebe Kralı I. Karîbü'l-Vatar tarafından kurulmuş olabileceği tahmin edilmektedir. Tâcülyemen, Kürsiyyülyemen, Ümmülbilâd olarak da isimlendirilmiştir. En yüksek râkımlı başşehirlerden biri olan Arap yarımadasının en yüksek dağları ile çevrilidir. Doğudaki Me'rib'i batıdaki Kızıldeniz'e bağlayan iki büyük antik ticaret yolunun kavşağında bulunmaktadır.

İslam kaynaklarında Ebrehe'nin San'a'da benzerini inşa ettiği Kâbe'si, ordusu ve meşhur filleri ile Mekke'ye saldırması San'a'yı tarihte tanınır kılan olaylardandır.

Sebe ve Himyer kralları devletlerinin son dönemlerinde Yemen ve San'a halkının büyük çoğunluğu Yahudiliği seçmiştir. Şehirde kiliseye ve Hıristiyanlığa dair bir geçmiş yoktur.

Hicrî 10 yılda Yemen'deki kabileler elçiler göndererek birer birer İslam'a girmiş ve 628 yılında Yemen, yükselen İslam devletinin bir parçası olmuştur. IX. yüzyılın ortalarından itibaren San'a sırasıyla Ya'furîler (847-997); Suleyhîler (1047-1138), Hamdânîler (1099-1173), Eyyûbîler (1173-1230), Resûlîler (1230-1381), Tâhirîler (1454-1517) ve Zeydîler'in (1323-1454) hâkim olduğu dönemleri yaşadı.

1517 yılında Memlükler Yemen'i kısa bir süre San'a'yı kontrol altında tuttularsa da bu tarihte Mısır ile birlikte burayı da Osmanlı'ya devrettiler. Osmanlı döneminde San'a 1547 yılından 1629 yılına kadar Yemen'in başşehri idi. Bu tarihten Müeyyed-Billâh'a yenilmesiyle kesintiye uğrayınca San'a, Zeydî imamların idaresine girdi. XIX. yüzyılın ortalarına kadar şehir Zeydîler'in kontrolünde kaldı.

İngilizler'in 1839 yılında Aden'i ele geçirmesi üzerine, Osmanlı Devleti XIX. yüzyılın ortalarından itibaren Yemen'i yeniden otoritesine aldı. 1871'de Yemen Valisi ve Kumandanı Ahmed Muhtar Paşa ile San'a'yı bir kere daha Osmanlı idaresine kattı ve şehir Yemen vilayetinin idarî merkezi yapıldı. San'a'da Osmanlı hakimiyeti Mondros Mütarekesi'nin ardından fiilen sona ermiş ve Osmanlı Devleti şehirden çekilmiştir.

Osmanlı sonrası San'a'da Zeydî İmam Yahyâ Mütevekkiliye İmamet Sultanlığı'nı kurdu. Mütevekkiliye Sultanlığı sırasında başşehirde çıkan çok sayıda isyan şehirde istikrarsızlığa sebep olunca, 1948 yılında Taiz'i başşehir ilan edilerek San'a'daki bütün yönetim birimlerini Taiz'e taşındı.

1961 yılında San'a, Cemal Abdünnâsır Mısır'ının da desteği ile daha hızlı reform, değişim, özgürlük ve cumhuriyet talep eden büyük gösterilere ve isyanlara şahit oldu. Eylül 1962 tarihinde gerçekleşen bir darbe ile Zeydî imamlık hükümeti devrilip Yemen Cumhuriyeti kuruldu ve San'a tekrar başşehir yapıldı. Ancak yaşanan iç savaşta San'a'da tahribat yaşadı.

30 Kasım 1967 tarihinde Yemen, Kuzey Yemen ve Güney Yemen olarak bölündükten sonra San'a Kuzey Yemen'e, Aden ise Güney Yemen'e başşehirlik yaptı. Ancak 22 Mayıs 1990 tarihinde birleşmeleri sonrasında San'a tekrar bütün Yemen'in başşehri olma hüviyetini kazandı. 2011 yılı Arap baharı sonrası ülkenin başşehri geçici olarak Güney Yemen'in eski başşehri Aden'e taşındı.

Bi'rülazeb (Tatlısu kuyusu) mahallesi eski San'a'nın yanı başında Osmanlı mimarisi ile geleneksel San'a mimarisinin meczedilerek Osmanlı'nın ilk döneminde (1538-1635) kurulmuş bir Türk mahallesidir. Dönemin devlet erkânı, idarecileri ve Yemen'e tayin olunan devlet görevlilerinin ikamet ettiği bu mahalle Bâbülyemen (Yemen Kapısı) veya San'a-yı Kadîme olarak anılmaktadır. UNESCO Dünya Mirası Listesi'ndeki Eski San'a (San'au'l-kadîme), geometrik desenlerle süslenmiş, geleneksel taş ve pişmiş tuğladan inşa edilip sekiz kat yüksekliğe ulaşan, kapıları ve pencereleri geometrik alçı vitray süslemeli kule evleri ile kendine özgü bir karaktere sahiptir. 2011 yılında yeniden başlayan savaş sonrası şiddetlenen çatışmalarda tarihî sit alanlarında birçok eser yıkılmış, San'a ve Osmanlı evlerinin birçoğu tahrip olmuştur.

San'a İslam medeniyetinin kültürel ve eğitim alt yapısını ilk kurulduğu zamandan itibaren oluşturmaya başlamıştır. Şehirde cami, medrese ve diğer yapılar her dönemde inşa edilmiş faaliyetlerini sürdürmüştür.

Erken dönemde (627-1106) inşa edilen ilk camiler Mescid-i Îyden (Cibâne), Mescid-i Ferve b. Müseyk'tir. İlk dönem sonrasındakiler arasında Mescidü'l-Veşâlî, Mescidü't-Tâvûsî, Mescidü'l-İbnü'l-Hüseyin Hadîr ve Mescidü'l-Celâ' bulunur. Mescidü'l-Füleyhî (1266), Mescidü's-Selâhaddin (1290), Mescidü'l-Ebher (1274) ve Mescidü'l-Cemâleddin (1390'dan önce) ikinci dönemde öne çıkan camilerdir. Üçüncü dönem cami yapımı Osmanlı hakimiyetiyle başlar. İskender Paşa Camii (1527), Bekriye Camii (1597/98), Ebzer Camii (1528), Özdemir Paşa Camii (1623), Gızıl Paşa Camii (1563), Nuh Camii (1598), Paşa Camii (1727) ve Ordu Camii bu dönemin öne çıkan camileridir (bütün camiler ve tanıtımları için bk. Hacerî, 2004). Son dönemde yapılan en önemli cami ise 2008 yılında Eski Yemen mimarisine uygun Ali Abdullah Sâlih Camii'dir. Bu camiye oval şekilde iltisak edilerek yirmi derslikli bir Kur'an İlimleri ve İslamî Araştırmalar Külliyesi inşa edildi.

San'a, Arap yarımadasında İslamî ilimler ve dil bilimsel eserlerin dolaşımı için en önemli merkezlerden biri idi. Yemen'de ilk eğitim kurumları Resûlîler hanedanının kurucusu Sultan Ömer tarafından Hudeyde ilinin Zebîd ilçesinde medreselerin kurdurulmasıyla başlamıştır. Hudeyde'de (Zebîd) Hanefî, San'a'da Zeydî ve Hadramut bölgesinde de Eş'arî ve Mâtürîdî ekollerine göre eğitimler sürdürülmekteydi. Günümüzde de bu dağılım geçerliliğini korumaktadır. Ali Abdullah Sâlih döneminde mezhepsel etkiden uzak, mezheplerin telfiki gözetilerek eğitim müfredatları hazırlansa da San'a dışındaki okullarda merkezî otoritenin nüfuzu olmadığı için başarılı olunamamıştır.

Eski San'a veya Bâbülyemen'de Osmanlılar'dan kalan önemli eserlerin büyük çoğunluğu Sûkulmilh (Tuz pazarı) ve Bi'rülazeb (Tatlısu kuyusu) bölgelerinde yer almaktadır. Bazı kaynaklarda isimleri geçen, günümüze kadar ulaşmış ancak bugün yıkılmaya yüz tutmuş Osmanlı eserleri, cami ve medreseleri Müsvedde Sinâniye'de konumları ile birlikte ayrıntılı olarak verilmektedir. San'a'daki Osmanlı dönemine ait bütün eserlerin sicil defteri mesabesindeki bu el yazması eser bugün, Bâbülyemen'deki yazmalar kütüphanesinde muhafaza edilmektedir. İskender Paşa Camii (1527) yaptırıldıktan sonra kütüphane onun bahçesine taşınmıştır. Hem Memlükler hem de Osmanlılar için valilik yapmış olan İskender Paşa'nın bu eseri günümüzde Kubbetü Muhsin Mescidi olarak bilinmektedir. Eski San'a'nın batı tarafındaki Bâbüssibah yakınlarında bulunmaktadır.

Eğitim kurumlarının San'a tarihinde Osmanlı döneminin önemli yeri vardır. Ebzer Medresesi (1528), İskenderiye Medresesi (1576), Özdemir Paşa Medresesi (1623); Mustafa Paşa Neşşâr Medreesesi (1556), Gızıl Paşa Medresesi (1563), Âdiliye Medresesi (1596), Ebyedeyn Külliyesi (1596), ilk Osmanlı dönemi eğitim kurumları arasındadır. Osmanlı Devleti'nin Yemen hükümranlığının ikinci döneminde (1872-1918) XIX. yüzyıl sonlarına doğru Türk valiler tarafından modern tarzda okullar açılmıştır. Osmanlı döneminde Hey'et-i Islâhiye'nin çalışmaları sonucunda San'a sancağında açılan okullar bir dârülmuallim, bir ibtidâî, bir sanayi mektebidir. San'a'ya bağlı kazalarda ve köylerde on sekiz ibtidâî mektep açılmıştır. Yemen'de sancak ve kazalarda açılan okulların amacı ve eğitimde yapılan ıslahatlar Arapça ve Türkçe olarak basılmakta olan resmî San'a vilayet gazetesinde yayımlanıyordu. Gazete aracılığı ile halka maarifin önemi anlatılmaktaydı.

Osmanlılar'ın yenileyip onardıkları mescit ve medreselerin sayısı inşa ettiklerinden daha çoktur. Aslında tamamen yıkılmış veya yıkılmaya yüz tutmuş olduğu için yeniden inşa edilen bu eserlerin hepsini Osmanlı eseri saymak mümkündür. Bunlar, Ukeyl, Ferve b. Müseyk, Füleyhî, Dâvûd, Selâhaddin, İmam Şerefeddin ve Câmi-yi Kebîr'dir. Özellikle Câmi-i Kebîr'in imar, ıslah, tamir, ekleme ve restorasyonuna Osmanlı valilerinin ve paşalarının katkıları çoktur. Burada muhafaza edilen çok sayıdaki yazma eser günümüze kadar gelmiştir. 1970, 2010 ve 2012 yıllarında Câmi-yi Kebîr restorasyonu sırasında VII. asırda yazıldığı varsayılan Kur'an-ı Kerim el yazmaları bulunmuş ve El Yazması Eserler Kütüphanesi'nde muhafaza edilmektedir. San'a lehçesi meşhur Yemen lehçesidir. San'a lehçesinin kendine özgü bazı özellikleri vardır ve içerisinde yüzlerce Türkçe kelime bulunmaktadır. San'alılar kendi asaletlerini ifade ederken Türk soyundan gelmiş olmaları ile övünürler. Türkî, Osmânî, Paşa, Ağa gibi soy isimlerini kullanan binlerce San'a, Taiz, Mahvit, Aden ve civarında Türk kökenli Yemen vatandaşı vardır.

Ordu karargâhı olarak inşa edilmiş ordu kışlasının yapımına II. Abdülhamid zamanında başlanmış ve eklemeler yapılarak dört aşamada 1903 yılında tamamlanmıştır. Bugün Yemen Savunma Bakanlığı ve Genelkurmay Başkanlığı olarak kullanılmaktadır. Askerî müze (el-methafü'l-askerî) olarak kullanılan Osmanlı askerî karargâhı, millî müze (el-methafü'l-vatanî) olarak kullanılan Osmanlı hastanesini, Masnaa olarak bilinen Osmanlı Askerî Fabrikası, Yemen Eyaleti Meclis Binası, çok sayıda eski Türk evi de bugün ayakta kalan Osmanlı eserleridir. Yemen'de 300.000'den fazla şehidin olduğunu kaynaklarda bahsedilmektedir. San'a Şehitliği 2010 yılında yapılmıştır. Ayrıca Yemen'e hizmet etmiş Osmanlı elçi, zâbit ve valilerinin defnedildiği mezar ve türbeler de bulunmaktadır.

Yemen'in en eski devlet üniversitesi olan San'a Üniversitesi, 1970 yılında kurulan Eğitim Fakültesi ile eğitim öğretim hayatına başlamıştır. Şehirde ayrıca on sekiz özel üniversite ve üniversitelerden bağımsız enstitüler bulunmaktadır. 2007-2008 eğitim öğretim yılında San'a Üniversitesi Diller Fakültesi bünyesinde, Türkiye Cumhuriyeti Başbakanlık Türk İşbirliği ve Koordinasyon Ajansı Başkanlığı (TİKA) Türkoloji Projesi kapsamında Türk Dili ve Tercüme Bölümü açılmıştır. Yine aynı şekilde, 2010 yılında üç yıllık eğitim veren Türk Yemen Meslek Enstitüsü TİKA tarafından tefrişatı yapılarak açılmıştır.

San'a'da birçok âlim yetişmiştir. Muhaddis Abdürrezzâk San'ânî (ö. 826-27), Zeydî âlimi Emîr San'ânî (ö. 1768), Yemenli tarihçi, Zeydî fakihi Yahyâ San'ânî (ö. 1687'den sonra) ve tarihçi şair Muhammed San'ânî (ö. 1768) bunlardan bazılarıdır.