Müstansır-Billâh (1226-1242) tarafından, Bağdat'ın doğu yakasında, Dicle nehrinin kıyısında inşa edilmiştir. Günümüzde Şühedâ Köprüsü'nün güneyinde yer almakta olup, köprü ile arasında Âsafiye (Dâvud Paşa) Camii bulunmaktadır.
Medresenin inşası halifenin katıldığı temel atma töreniyle başlamış (1228), altı yıllık çalışmanın sonunda 18 Mart 1234 tarihinde tamamlanmıştır. Medresenin açılışı, 6 Nisan 1234 Perşembe günü başta halife olmak üzere yüksek devlet ricali, âlimler, sufiler, şehrin ileri gelenleri ve halkın katılımıyla yapılmıştır.
Müstansıriye Medresesi, binasının sağlamlığı, talebelere ve hocalara sunduğu imkânları, yapısının büyüklüğü, vakıflarının zenginliği ve idarî düzenlemesi bakımından Bağdat'ta kendisinden önceki bütün ilmî müesseseleri geride bırakmıştır. İslam dünyasında dört ana fıkıh mezhebi (Hanefî, Şâfiî, Hanbelî, Mâlikîler) üzere eğitim vermek amacıyla inşa edilen ilk medresedir. Ayrıca Kur'an, kıraat, hadis ve tıp alanlarında yükseköğretim imkânı sunmasıyla, İslam dünyasında üniversite özelliği gösteren ilk kurum kabul edilmektedir. Müfredatta aruz, ilmihal, ferâiz, hesap, ilm-i misâha, hıfzıssıhha ve takvîmü'l-ebdân derslerine de yer verilmiştir.
Türk asıllı bir anneden doğan ve 10 Temmuz 1226 tarihinde hilafet makamına geçen Müstansır-Billâh, Moğollar'ın İran ve Azerbaycan'ı ele geçirip Irak'a saldırılar düzenlemeye başladıkları bir dönemde halifelik yapmıştır. Bu yüzden Müstansıriye Medresesi, Abbâsî halifeliğinin dinî ve siyasî otoritesini pekiştirmek amacıyla, dört ana fıkıh mezhebini daha önce örneği görülmemiş bir kapsayıcılıkla tek çatı altında toplayan teopolitik bir düşünceyi yansıtmaktadır.
Müstansıriye Medresesi maruz kaldığı birçok tahribata rağmen, geçirdiği tadilatlarla günümüze kadar ulaşabilmiş bir yapıdır. 1238 yılında, revaklarına yıldırım düşmesi, 1248 ve 1256 yıllarında yaşanan taşkınlar bunlardan bazılarıdır.
Medrese kuruluşundan yirmi dört yıl sonra, Bağdat'ın 1258 yılında Moğollar tarafından işgali sebebiyle eğitime ara verilmiş, medrese ahır haline getirilmiştir.
Medresenin ilmî amaçlarla kullanıldığına dair son bilgi 1671 yılına aittir. Daha sonraki tarihlerde yapı daha çok han, gümrük ve depo gibi amaçlarla kullanılmıştır. 1673 yılında Bağdat Valisi Silahtar Hüseyin Paşa, medresenin girişinde bir çarşı inşa ettirmiştir. 1750'de medresenin esnaf tarafından kullanıldığı kaydedilmiştir. Bağdat Valisi Süleyman Paşa da geliri inşa ettirdiği medreseye ait olmak üzere yapıyı han haline getirmiştir. 1895 yılında rüsûmat dairesine kiralanan yapı bir süre gümrük dairesi deposu olarak kullanılmıştır. 1945 yılında Irak Eski Eserler Müdürlüğü'ne devredilmiş ve tadil edilmiştir. 1960 yılında restore edilen yapı, Bağdat İslam Sanatları Müzesi olarak hizmet vermiştir. Günümüzde âtıl halde olup Müstansıriye Üniversitesi'ne bağlıdır.
Medrese dikdörtgen planlı, açık avlulu, iki katlı ve dört eyvanlı bir yapıya sahiptir. Yapı yaklaşık 104,80 x 48,80 m. ölçülerinde olup, ortasında 62,40 x 27,40 m. ebatlarında geniş bir avlu bulunmaktadır. Kuzey cephesinin ortasında bulunan ve dışa doğru çıkıntı yapan görkemli taçkapı medresenin ana kapısıdır. Dikdörtgen çerçeve içine yerleştirilmiş sivri kemerli taçkapı, ayrıntılı geometrik bezemeleri ve on satırlık vakfiye kitabesini içermektedir.
Medresenin nehre bakan güneybatı cephesinde, dışa çıkıntılı geometrik desenler içeren bir panel ve onun altında 1865 yılında Sultan Abdülaziz tarafından gerçekleştirilen restorasyonu belgeleyen tamir kitabesi kuşağı yer almaktadır. Medresenin taç kapısı iç ve dış cephe duvarlarındaki tuğla işçiliği, hücre kapılarının alınlıkları, eyvanlar, kemerler, tonozlar ve nişler, geometrik ve bitkisel tezyinat unsurlarıyla bezenmiştir. Yanlarda yer alan kemerler kapalı olup, zemin katta avluya açılan kapıları olan büyük odalar halinde düzenlenmiştir. Giriş eyvanının karşısında kalan güneybatı cephesinde, üç açık kemer halinde düzenlenen ve mescit olarak kullanılan eyvan yer almaktadır. Katlarda küçük, orta ve büyük olmak üzere üç farklı hacimde odalar bulunmaktadır. Her katta eşit büyüklükteki otuz dokuz küçük odadan başka, orta büyüklükte birkaç oda ve yüksek tavanlı on iki oda bulunmaktadır.
Medrese, ana bina ve etrafındaki yapılar topluluğundan meydana gelmekteydi. Ana bina temel olarak fıkıh eğitimine ve öğrencilerin barınmasına tahsis edilmiştir. Dört mezhebe göre fıkıh eğitimi yapmak üzere eşit büyüklükte dört çeyreğe (rub') bölünmüştür. Avluya bakan dört eyvandan her biri bir mezhebi temsil etmektedir. Medresenin ana binasında kütüphane, mescit, mutfak, mahzen, hamam, abdesthane, derslikler ve öğrenci hücreleri bulunmaktadır. Ayrıca miras hukuku (ferâiz), gramer (sarf, nahiv) ve matematik (ilm-i hesap) derslerinin işlenmesi için birer salon ayrılmıştır.
Medresenin dışında, taçkapının karşısında yer alan ve inşası 1236 yılında tamamlanan dârüttıp binasında, tıp eğitimi verilen bir eyvan, medrese öğrencileri ve personeline muayene ve tedavi hizmetleri sunulan bir muayenehane ile ilaç temin edilen bir eczane bulunmaktaydı. Burada tıp ilminin teori ve pratiği birlikte sunulmaktaydı. Dârüttıp sofasının duvarında, iki altın kâsenin içinde duran ve her saat başında gagalarından pirinç bilyeler düşüren altından yapılmış iki doğan kuşuyla donatılmış mekanik bir saat bulunmaktaydı. İbnü's-Sââtî tarafından tasarlanan saat, gündüz güneşin, gece ayın hareketlerini gösteren başka bir düzeneğe sahip olup, namaz ve ders vakitlerinin tayini için tasarlanmıştı.
Müstansıriye Medresesi Kütüphanesi, Halife Müstansır'ın, şahsî kütüphanesinden dinî ve edebî ilimlere dair onlarca deve yükü kitabı, 18 Mart 1234 tarihinde kütüphaneye vakfetmesiyle oluşturulmuştur. İbnü's-Sâî (ö. 1276), halifenin farklı zamanlarda kütüphaneye yeni kitaplar hediye ederek koleksiyonu zenginleştirdiğini kaydetmektedir. İbn İnebe ise (ö. 1424) XV. yüzyılın başında halifenin kütüphaneye bağışladığı 80.000 cilt kitaptan geriye pek bir şey kalmadığını ifade etmektedir.
Kütüphanede kitaplara erişimi kolaylaştırmak amacıyla, saray kütüphanesinin sorumlusu Ziyâeddin Ahmed ve babası Şeyh Abdülaziz, ayrıntılı bir fihrist hazırlamak ve kitapları ilim dallarına göre tasnif etmekle görevlendirilmiştir. Hâzin (müdür), müşrif (denetçi) ve münâvil (kütüphaneci) olmak üzere üç görevli tarafından yönetilen medresenin ayrıca güvenliğini sağlayan bir kapıcısı (bevvap) ve temizlikçisi (ferraş) vardı. Kütüphanede tanınmış tarihçiler ve hattatlar görev almıştır.
Müstansıriye Medresesi vakfından yaklaşık 500 kişi maaş almaktaydı. Medrese çalışanlarının günlük tahsisatları ve aylık maaş miktarları, kadro türüne göre farklılık göstermekteydi.
Medrese dört mezhebin her birinden altmış iki kişi olmak üzere toplam 248 fıkıh talebesi (mütefakkih) kontenjanına sahipti. Dârülhadiste on, dârülkur'anda otuz yetim ve dârüttıpta ise on kişilik tıp tahsili kontenjanı vardı. Böylece medresede aynı anda yaklaşık 300 talebe için eğitim öğretim imkânının olduğu görülmektedir.
Müstansıriye Medresesi'nde dârülkur'an, dârülhadis, dârüttıp bölümlerinde uygulanan müfredat başlıca teorik ve pratik derslerden meydana gelmekte olup teorik derslerde metin merkezli bir eğitim metodu uygulanmaktaydı. Mezhepler arası tartışmalı mesailin okutulduğu hilaf derslerinde ise soru, cevap, müzakere, münazara ve cedel yöntemlerinin uygulandığı anlaşılmaktadır. Dârülkur'anda harflerin fonetik farklılıkları ve tilavet kurallarının öğretilmesine ek olarak, yedi temel okuyuş (kırâat-i seb'a) arasındaki farklılıkların teori ve pratiğinin öğretildiği, hafızlık eğitiminde ezber ve tekrar yöntemlerinin uygulandığı anlaşılmaktadır. Dârülhadis bölümünde ise rical ilmi, cerh ve tâdil gibi hadis ilimlerinin okutulduğu, imla ve sema meclislerinin kurulduğu anlaşılmaktadır.
Medreseye yapılan ilk atamada, Hanefî, Şâfiî, Hanbelî ve Mâlikî mezheplerinden her biri için birer müderris, her müderris için dört muid tayin edilmiştir. Şâfiî müderrisliği kürsüsüne Muhyiddin Ebû Abdullah; Hanefî kürsüsü müderrisliğine Reşîdüddin Ebû Hafs; Mâlikî müderrisliğine Ebü'l-Hasan Ali Mağribî atanmıştır. Hanbelî müderrisliği kürsüsüne ise babasına vekâleten Cemâleddin Ebü'l-Ferec tayin edilmiştir.
