Haydarpaşa Lisesi'nin kurulmasına ilişkin kararname 14 Eylül 1933 tarihinde Gazi Mustafa Kemal tarafından imzalandı. Adını okulun kurulduğu semtten alan Haydarpaşa Lisesi, Osmanlı'nın son döneminde yapılan en etkileyici binalardan biri olan Mekteb-i Tıbbiye-yi Şâhâne binasında açılmıştır. Dolmabahçe'den sonra en büyük saat kulelerine sahip olan bina, konum ve mimari açısından İstanbul silüetinin en belirgin ve gösterişli binalarından biridir. 1933 Üniversite Reformu'nun ardından Tıp Fakültesi binayı boşaltmış, 800 dönümlük bir arsa üzerine inşa edilmiş olan bu bina, aynı yıl İcra Vekilleri Heyeti'nin kararıyla Maarif Vekâleti'nin kullanımına tahsis edilmiştir. İlkokulda okullaşma oranlarındaki artış ve 1927'de gündüzlü ortaokul ve liselerin parasız olması sonucunda ortaokul ve liselere talep hızla artmıştır. Maarif Vekâleti bu talebi karşılamak için 1930'lu yılların başından itibaren büyük lise binaları inşa etmiş ya da liseleri büyük binalara taşımıştır. Haydarpaşa Lisesi eğitim öğretime açıldığında içinde çok sayıda dersliği, fizik -kimya- tabiiye laboratuvarları, resim dershanesi ve atölyeleri, müzik salonu, sinema, spor salonu ve tesislerinin yanında otuz beş kurnalı hamamı, reviri, yemekhanesi, beş mutfağı, terzihanesi, demirhanesi, marangozhanesi, yatakhaneleri, lojmanları bulunmaktaydı.
Lise kurulduğunda İstanbul'un Anadolu yakasında bulunan tek erkek lisesiydi ve kendisine tahsis edilen bu büyük bina ile bütün Türkiye'de başlamış olan lise kapasitesini arttırma hareketinin İstanbul merkezi haline gelmiştir. İstanbul Lisesi içinde eski mevcudiyetini tam idame ettirmeyen İstanbul Erkek Muallim Mektebi de yeni açılan Haydarpaşa Lisesi binasına taşınmıştır. İstanbul Muallim Mektebi ile bu mektebin uygulama bölümü (Tatbikat İlk Mektebi) 1936-1937 eğitim öğretim yılında Çamlıca'ya taşınıncaya kadar Haydarpaşa Lisesi bünyesinde bulunmuştur.
Kadıköy Lisesi'nin bütün öğrencileri bu binaya aktarıldığı için okul 1 Haziran 1934 tarihinde Kadıköy Lisesi adı altında açılmış, 26 Eylül 1934 tarihinde de Haydarpaşa Lisesi adını alarak derslere başlanmıştır. Haydarpaşa Lisesi'ne, Kadıköy Lisesi dışında Kabataş Erkek Lisesi ve İstanbul Lisesi yatılı öğrencilerinden ve Üsküdar Orta Mektebi'nden öğrenci aktarılarak bu okullardaki yoğunluk giderilmeye çalışılmıştır. Haydarpaşa Lisesi'nin ilk açıldığı 1934 yılında yirmi iki olan sınıf sayısı kısa zamanda otuz dörde kadar yükselmiştir. Lise 1048 öğrenci ile öğretime başlamış, 1938 yılında öğrencisi 880'i yatılı olmak üzere 2210'a yükselmiştir.
Okul açılır açılmaz Türkiye'nin her köşesinden yatılı, gündüzlü, parasız yatılı öğrenciler kabul etmeye başlamıştır. Bu çeşitlilikten dolayı Haydarpaşa Lisesi özellikle yatılılığın devam ettiği süre boyunca İstanbul'un Anadolu'ya açılan kapısı olarak görülmüştür. Haydarpaşa Lisesi'nde öğrenci numaraları öğrenci ile ilgili ilk bilgileri verecek biçimdeydi. Okul numarası çift sayı olanlar gündüzlü, tek sayılar yatılı, numarasının sonu üç ile bitenler ise parasız yatılı öğrencilerdi. Yatılılar izin durumlarına göre üçe ayrılıyordu: Pazartesi evcileri; yakın oturanlardı. Hafta sonu tatilinden pazartesi günü dönerlerdi ve pazartesi evcisi az olduğundan yatakhaneleri küçüktü. Pazar evcileri; evi Yalova, Pendik, Kartal, Büyükçekmece, Küçükçekmece gibi uzaktakilerdir. Hafta sonu tatilinden pazar akşamı dönerlerdi ve pazar evcilerinin yatakhanesi pazartesi evcilerininkinden daha büyüktü. Daimi evciler; sadece ara tatil ya da yaz tatilinde evlerine giderler ve daha kalabalık yatakhanelerde kalırlardı.
Parasız yatılılar; parasız yatılı sınavını kazanan, başarılı öğrencilerdi. Bu öğrenciler başarı açısından okulun lokomotifiydi. Anadolu'da hem lise sayısının hem de parasız yatılı öğrenci kabul eden liselerin sayısının artmasıyla Haydarpaşa Lisesi'ne gelen yatılı öğrenci sayısında zamanla bir azalma yaşandı. Haydarpaşa Lisesi yatılı kısmı 1979'da kapatıldı ve o dönemin parasız yatılı öğrencileri ve diğer bütün yatılı öğrenciler farklı yatılı eğitim veren okullara dağıtıldı.
Haydarpaşa Lisesi'nde etüt ağabeyliği sistemi bulunmaktaydı. Bu lisede parasız yatılı eğitim gören, maddi gücü olmayan, başarılı, üniversiteyi kazanan mezunlar, yönetim uygun görürse etüt ağabeyi oluyordu. Haydarpaşa Lisesi yatılılarının saat 07.00-09.00 arası akşam etütünde hem sınıfta sessizliği sağlar hem de öğrencilerin sorularını cevaplarlardı. Etüt ağabeyleri öğretmen ve öğrenciler arasındaki hiyerarşik mesafe arasında âdeta bir köprü görevi görüyordu. Haydarpaşa Lisesi'nde yatılık devam ettiği sürece etüt ağabeyliği sistemi de devam etti.
Haydarpaşa Lisesi'ne 1948-1949 eğitim öğretim yılından itibaren kız öğrenciler de alınmaya başlanmıştır. 1945'te Erenköy Kız Lisesi'nin bir kısmının yanmasıyla kabul ettiği öğrenci sayısının azalması, 1949'da Üsküdar Kız Lisesi'nin kapatılması karma eğitime geçilmesinin en önemli sebepleridir. Karma eğitim uygulaması on yıl sürdü (bk. Karma Eğitim). 1956-1957 eğitim öğretim yılında Üsküdar Kız Lisesi tekrar açıldı. 1957-1958 eğitim öğretim yılından itibaren Haydarpaşa Lisesi tekrar erkek lisesi oldu. 1980-1981 eğitim öğretim yılına kadar sadece erkek öğrencilere eğitim verdi. Haydarpaşa Lisesi'nin ilk müdürü, Fransızca öğretmeni Saffet Şav'dır (1934-1942).
1940'lardan itibaren bütün Türkiye'de ortaokul ve liselere devam eden öğrenci sayısı artmış ve açılan okullar ihtiyacı karşılamaya yeterli olmadığından ve sınıf geçme yönetmeliklerindeki değişikliklerden dolayı sınıf mevcutları yetmiş beş öğrenciye kadar yükselmiştir. 1960'ların sonlarında yetmiş-seksen kişilik sınıflarda öğretim normal bir hale gelmiştir. 12 Mart 1971 askerî muhtırası sonrasında bütün ülke gibi Haydarpaşa Lisesi de huzursuz bir döneme girmiş, lise içerisinde sağ sol gruplaşmaları başlamıştır. Bütün bunların etkisiyle 1979-1980 akademik yılında yatılılık kalkmış, okulda sadece gündüzlü öğrenciler kalmış ve 1980-1981 eğitim öğretim yılında okula yeniden kız öğrenciler de kabul edilmeye başlanmıştır.
Haydarpaşa Lisesi'nde boşalan yatılı bölümlere 1983 yılında Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi taşınmıştır. Böylece okulun lise için kullanım alanı daralmış, eğitim zorlaşmış, kayıtların kısmen dondurulması gündeme gelmiştir. 1984'te yapılan bir protokol sonucunda Haydarpaşa Lisesi kendi bina ve tesislerini boşaltmış, geçici bir süre için Haydarpaşa Teknik ve Endüstri Meslek Lisesi öğretim binasına (C blok) taşınmıştır. 1984-1985 eğitim öğretim yılında yer sıkıntısından dolayı çift öğretim uygulamasına geçilmiştir.
Haydarpaşa Lisesi Üsküdar ilçesi Validebağ Yerleşkesi içinde yeni yapılan binasına 1990 yarıyıl tatilinde taşınarak eğitim öğretime başlamıştır. Yeni yerleşke, 2086 metrekare alan üzerine zemin +3 kat olarak inşa edilmiş ve üç bloktan oluşmaktadır.
Okulun pansiyon binası 1997-98 eğitim öğretim yılından itibaren tamamlanmış ve 200 kapasitede ve erkek öğrenci yurdu olarak hazırlanmıştır. Böylece Haydarpaşa Lisesi Erkek Öğrenci Pansiyonu paralı ve parasız yatılı öğrencileri kabul etmeye başlamış olup yatılılık geleneği devam ettirilmeye çalışılmaktadır.
Haydarpaşa Lisesi Müzesi okulun tarihî kimliğinin önemli sembollerindendir. Müzede tarihî bina laboratuvarlarında kullanılan deney malzemeleri, okulda kullanılan çeşitli makineler, doldurulmuş hayvanlar, tarihî binanın tıbbiye döneminden kalma, kimisi 120 yıllık deney malzemeleri ve ekipmanlar sergilenmektedir. Müze 2015-2016 eğitim öğretim yılında mezunlar tarafından yenilenerek ziyarete açılmıştır.
Haydarpaşa Lisesi açıldığı 1934'lerden beri birçok akademik başarı elde etmiştir. Liseler arası bilgi ve TÜBİTAK yarışmalarında dereceler alınmıştır. 1998-1999 eğitim öğretim yılında Haydarpaşa Lisesi Anadolu Lisesi oldu. Sınıflarda öğrenci sayısı otuza düştü. Üniversite sınav sonuçlarında ilk 5000'deki öğrenci sayıları arttı. 2009 senesinde bütün Anadolu liseleri arasında on sekizinci sıraya çıktı. 2011 yılında İstanbul'da altıncı, Türkiye'de on ikinci sıraya yükseldi.
2016 yılında Türkiye'de eğitim kurumlarının uyguladığı programlara "proje okulu" kavramı dahil oldu. Haydarpaşa Lisesi, Galatasaray Lisesi, İstanbul Erkek Lisesi, Kabataş Erkek Lisesi, İstanbul Atatürk Fen Lisesi, Çapa Fen Lisesi, Kadıköy Anadolu Lisesi, Cağaloğlu Anadolu Lisesi, Vefa Lisesi, Pertevniyal Lisesi gibi kendi türünde fizikî alt yapı, donanım, insan kaynağına sahip, eğitsel ve sosyal faaliyetler bakımından bulunduğu yerleşim yerindeki diğer okullar arasında ön plana çıkan okullar proje okulu oldu (bk. Proje Okulu).
Haydarpaşa Lisesi 7 Haziran 2017 tarihinde verilen onayla bir yıl İngilizce hazırlık +4 yıl eğitim veren Anadolu Lisesi oldu ve hazırlık sınıfı ile beraber öğretim süresi beş yıla çıkarılmıştır. Liselere Giriş Sınavı Anadolu liseleri yüzdelik dilimlerine göre Türkiye'de en yüksek puanla öğrenci yerleşen okullar sıralamasında ön sıralarda yer alan başarılı okullar arasındadır. Akademik başarılarının yanında tiyatro, sosyal sorumluluk projeleri, satranç kulübü, münazara kulübü okul dergi yayıncılığı gibi müfredat dışı aktivitelerde, müzik ve sporda oldukça aktif ve başarılı bir çizgidedir.
1935 yılında kurulan Haydarpaşa Lisesi Mezunlar Derneği, 1990 yılında kurulan Haydarpaşa Lisesi Eğitim Vakfı ve 1995 yılında kurulan Haydarpaşa Lisesi Spor Klübü yeni yerleşkede okul kültürünün yeniden inşası ve okulun fiziksel alt yapısının güçlendirilmesi konusunda aktif bir biçimde rol oynamaktadır.
Haydarpaşa Lisesi ilk yıllardan itibaren kadrosunda Abdülbaki Gölpınarlı, Eflâtun Cem Güney, Mahir İz, Hüseyin Nihal Atsız, Osman Pazarlı, Cemil Sena Ongun, Nurettin Topçu, Rasim Taylan ve Osman Bölükbaşı gibi tecrübeli ve alanında eserler vermiş öğretmenleri bulundurmuştur.
Lisenin bütün sınıflarına talebe alındığı için Haydarpaşa Lisesi açıldığı ilk sene olan 1935'ten itibaren mezun vermeye başlamıştır. Mezunları arasında Türkiye'nin bilim, düşünce, sanat, spor, siyaset hayatında tanınan birçok isim bulunmaktadır.
