1933 Üniversite Reformu ile İstanbul Dârülfünunu İlahiyat Fakültesi kapatılarak yerine İstanbul Üniversitesi Edebiyat Fakültesi bünyesinde İslam Tetkikleri Enstitüsü açılmıştır. İsviçreli Albert Malche'nin 1932 yılında hazırladığı raporda İlahiyat Fakültesi'nde üç öğrencinin okuduğu, on iki müderris ve bir müdür muavininin görev yaptığı belirtilmiştir. Bunlardan bir kısmı kadro dışı bırakılmış, bir kısmı enstitüde görevlendirilmiştir. Görevlendirilenler şunlardır: Şerefettin Bey (İslam dini ve felsefesi), Mehmet Ali Ayni (İslam dini ve felsefesi), İsmail Hakkı (hadis tarihi), Şevket Bey (tefsir tarihi), Yusuf Ziya (Türk dinleri ve mezhepleri tarihi), Ömer Hilmi (umumi dinler tarihi), Kilisli Rifat (kurs muallimi, Arapça), Abdülbaki Bey (kurs muallimi, Farsça).
Enstitüye ilk müdür olarak İzmirli İsmail Hakkı atandı (1 Ağustos 1933). 1934 yılında İstanbul Üniversitesi'nde yapılan yeni bir düzenleme ile Şevket Bey, Mehmet Ali Ayni ve Abdülbaki Bey kadro dışı kaldılar. 1935'te İzmirli İsmail Hakkı'nın emekli olmasıyla müdürlüğe Şerefettin Yaltkaya getirildi. Şerefettin Yaltkaya 14 Ocak 1942 tarihinde emekli oluncaya kadar bu görevi devam ettirmiş olmalıdır. Yusuf Ziya Bey'in de 20 Mayıs 1943 tarihinde Diyanet İşleri Başkanlığı Müşavere Heyeti üyeliğine tayinine kadar enstitüdeki görevini devam ettirdiği anlaşılmaktadır. Ömer Hilmi Bey'in 1936 yılında, Kilisli Rifat'ın 1946'da emekli olmasıyla Dârülfünun İlahiyat Fakültesi'nden enstitü kadrosuna geçen öğretim üyeleri ya kadro dışı bırakılmışlar ya da emekliye ayrılmışlardır. Öğretim üyesi kalmayan enstitü böylece işlevsiz bir hale gelmiştir.
1948 yılında İstanbul Üniversitesi'ndeki görevine dönen Zeki Velidi Togan enstitüyü ihya için büyük bir çaba gösterdi (bk. Togan, Ahmet Zeki Velidi). Togan, 15-22 Eylül 1951 tarihlerinde İstanbul Üniversitesi'nde toplanan XXII. Beynelmilel Müsteşrikler Kongresi'nde alınan kararların arasına Milletlerarası İslam Tetkikleri Birliği'nin kurulmasını, merkezinin İstanbul ve müracaat yerinin de İstanbul Üniversitesi'nde açılmakta olan İslam Tetkikleri Enstitüsü olması hususunu ilave ettirdi.
Enstitünün açılmasıyla ilgili karar 1953 yılında üniversite senatosundan geçti, enstitü müdürü olarak Zeki Velidi Togan atandı. Togan, Edebiyat Fakültesi Dekanlığı'na yazdığı yazıda fakülte meclisinde kabul edilen nizamname gereği enstitünün dört profesör tarafından idare edilmesi, "Teoloji" ile "İslam Milletleri Tarihi ve Bugünü" isimli iki kürsüden oluşması gerektiğini belirtildiyse de kürsülerin kurulması mümkün olmadı. Bu dönemde Muhammed Hamidullah serbest dersler vermek üzere enstitüye misafir profesör olarak davet edildi. Hamidullah bu statü ile yirmi üç yıl İslam Tetkikleri Enstitüsü'nde görev yaptı. Enstitüye 1955 yılında Fuat Sezgin doçent olarak, 1956'da ise Salih Tuğ asistan olarak atandı. Enstitüye tahsis edilen yer -şu anda da bulunduğu (2023)- Kuyucu Murad Paşa Medresesi'dir. Medresenin mezkûr tarihte tadilata muhtaç durumu sebebiyle Edebiyat Fakültesi'nin giriş katında Amfi 7-8'in karşısındaki iki oda verilmiştir.
Nihat Keklik'in de bir süre görev yaptığı (1961-1973) enstitüde Yusuf Ziya Kavakçı (1968-1974), Mustafa Bilge (1974-1984), Mehmet Akif Aydın da (1977-1983) görev yaptılar. Ayrıca 1980 yılı öncesi Anadolu'da çeşitli üniversitelerden doktora öğrencilerinin enstitü muhitinde yer aldığı bilinmektedir.
Enstitü 1981 yılında İslam Araştırmaları Merkezi adını aldı. Müdürü Salih Tuğ Marmara Üniversitesi İlahiyat Fakültesi'nin kurucu dekanı oldu, enstitü muhiti de mezkûr fakültenin ilk hocaları arasında bulundu. 2018 yılında merkez, Edebiyat Fakültesi bünyesinden İstanbul Üniversitesi Rektörlüğü bünyesine nakledildi. Ahmet Hamdi Furat'ın müdür olarak atandığı bu dönemde sempozyumlar, tez sunumları, derginin yeniden çıkarılması gibi faaliyetler yürütüldü. Merkez, bulunduğu Seyyid Hasan Paşa Medresesi'nden 6 Haziran 2020 tarihinde Kuyucu Murad Paşa Medresesi'ne taşındı. 2021 yılında da enstitü kütüphanesi Kuyucu Murad Paşa Medresesi avlusuna nakledildi, 4 Mart 2022 tarihinde Resmî Gazete'de yayımlanan Cumhurbaşkanlığı Kararı ile yeniden enstitü özelliğini kazanan kurum hem araştırma enstitüsü hem de eğitim enstitüsü olma özelliğine sahiptir. Enstitü müdürlüğüne de aynı tarihte Mürteza Bedir, onun İSAM başkanlığına atanmasının ardından da 21 Temmuz 2023 tarihinde Bekir Kuzudişli getirildi. Enstitünün İslam Araştırmaları ile İslam İktisadı ve Finansı olmak üzere iki anabilim dalı bulunmaktadır.
Enstitü, 1953 yılı itibariyle iki önemli faaliyete başladı. Bunlardan birincisi, İslam Tetkikleri Enstitüsü Dergisi'nin (Review of Institue of Islamic Studies) Zeki Velidi Togan'ın editörlüğünde yayın hayatına başlamasıdır. Derginin yılda dört sayı olarak çıkması planlanmış fakat aralıklarla 1995 yılına kadar dokuz cilt ve on dört sayı (cüz) olarak yayımlanabilmiştir. Derginin ilk altı sayısının editörü Zeki Velidi Togan'dır. 1995'te çıkan IX. cilt 14. sayıya kadar sırasıyla Tayyip Gökbilgin, Salih Tuğ, Bekir Kütükoğlu ve Mahmut Kaya editörlük yapmışlardır. Dergide dönemin saygın pek çok ilim adamının yazıları yayımlandı. 1995 yılına kadar yayımlanan on dört ciltte toplam 133 yazı neşredildi. Dergi 2020 yılında İslam Tetkikleri Dergisi (Journal of Islamic Review) başlığı ile yeniden yayımlanmaya başlandı.
Enstitünün başlangıcından itibaren satın alma ve bağış gibi -kayıtları halen enstitü arşivinde muhafaza edilen- yollarla kütüphane oluşturma çabaları başlamıştır. 1981 yılına kadar devam eden bu faaliyetler sonucunda yaklaşık 10.000 kitap ve 7000 süreli yayından oluşan bir kütüphane meydana getirilmiştir. Kütüphane, 1953-1981 yılları arası İslam araştırmaları sahasında özellikle Batı'da telif edilen kitapları bünyesinde barındırması sebebiyle çok rağbet görmüştür. 1990'lı yılların sonundan itibaren kütüphaneciden yoksun kalmış, 2000'li yılların başında ise Edebiyat Fakültesi'nin depo olarak belirlediği alana kaldırılmıştır. 2021 yılı Kasım ayında bulunduğu depodan Kuyucu Murad Paşa Medresesi'nin avlusuna taşınan kütüphane 11 Aralık 2021 tarihinde yeniden açılmıştır.
