Yeşilay'ın kuruluşuna dair düşünceler XX. yüzyılın başlarına kadar uzanmaktadır. 1910 yılında kurulan ve derneğin halen kullandığı sembol olan yeşil hilali ilk benimseyen Osmanlı Men-i Müskirat Cemiyeti'nin Yeşilay'ın öncülüğünü yaptığı kabul edilmektedir. Yeşilay, I. Dünya Savaşı esnasında ve sonrasında işgal güçlerinin alkol ve uyuşturucu gibi bağımlılık yapan maddeleri Anadolu halkına yaygınlaştırmalarını önlemek için Şeyhülislam İbrâhim Haydarîzâde Efendi himayesinde Dr. Mazhar Osman ve bazı arkadaşları tarafından 5 Mart 1920 tarihinde İstanbul'da Hilâliahdar adıyla kurulmuştur.

28 Nisan 1920 tarihinde Ali Şükrü Bey içki üretimi ve tüketiminin yasaklanmasıyla ilgili bir kanun teklif etmiş ve bu teklif kanunlaşmıştır. İlgili kanunun gerekçesinde; İslam dinine göre yasak olan içkinin bireyi ve toplumu tahrip ettiğine, bu tahribatın önlenmesi için milletin bu beladan kurtulması gerektiğine yer verilmiştir. 1924 yılında içki yasağının kaldırılmasına karşı kamuoyunun oluşturulması amacıyla yapılan kongrede alınan kararlar Yeşil Kitap olarak yayımlanmıştır. İsmi 1928 yılında "Yeşil Hilal" olarak değiştirilen derneğe 1934 yılında Bakanlar Kurulu kararıyla "kamu yararına çalışan dernek statüsü" verilmiştir. 1936 yılında adı "Yeşilay" olan dernek 1938 yılında içki ve uyuşturucudan sonra sigara bağımlılığını da mücadele alanına dahil etmiştir.

Ülkemizdeki örf-âdet, ahlak ve kültürel doku hassasiyetine dikkat ederek önce alkol ve uyuşturucu ile mücadele etmek için kurulan dernek daha sonra sigara (tütün), kumar ve diğer uyuşturucu çeşitleriyle birlikte son yıllarda çocuklarda ve gençlerde artan davranış (teknoloji ve internet gibi) bağımlılıklarını da çalışma alanı içine almıştır. Hizmetlerinde din, dil, ırk, cinsiyet, siyasî düşünce gibi ayrıştırıcı kavram ve materyallere yer vermemektedir. Ana gayesi insan sağlığının korunması ve insan sağlığına yönelik tehdit olabilecek bağımlılıklara karşı toplumun hassasiyetini arttırmaktır. Yeşilay, başta gençler olmak üzere topluma zarar veren bütün alışkanlıklarla mücadele amacıyla ulusal ve uluslararası dernekler, sivil toplum ve kamu kurumlarıyla ortak iş birliği yaparak organizasyonlar geliştirmiştir.

2015 yılından itibaren bütün illerde kurulan "Yeşilay danışmanlık merkezleri" (YEDAM) bağımlı bireylere psikososyal destek sağlamaktadır. 2016 yılında bu merkezlerde klinik hizmetler de verilmeye başlanmıştır. Türkiye'ye özgü bağımlılıkla mücadele ve rehabilitasyon sistemi oluşturan Yeşilay, Bursa ve Diyarbakır şubelerinde kırkar yatak kapasitesine sahip rehabilitasyon merkezleriyle alkol ve madde bağımlısı bireylere yatarak tedavi hizmeti sunmaktadır. Yeşilay, Haziran 2023 tarihi itibariyle 120 şube, 107 danışmanlık merkezi, 80.000 gönüllü ile 95 ülkede hizmet vermekte ve uluslaralar kurumlarla iletişime geçerek yurt dışında "Yeşilay"ların kurulmasını sağlamaktadır. Kurum, Birleşmiş Milletler Ekonomik Sosyal Konsey Özel Danışmanlık (ECOSOC) statüsüne sahiptir. 7 Kasım 2016 tarihinde İstanbul'da kurulan Uluslararası Yeşilay Federasyonu (UYEF) kuruluş felsefesini bu alandaki en köklü kuruluşu olan Yeşilay'dan almaktadır. Başka ülkelerdeki dernekler Uluslararası Yeşilay Federasyonu üyesi olarak Türkiye Yeşilay'ından bağımsız olarak kurulmaktadır.

Yeşilay, Millî Eğitim Bakanlığı ile ortaklaşa projeler yürüterek bahsi geçen bağımlılıklara karşı çocukları ve gençleri bilgilendirmeyi, farkındalıklarını arttırmayı amaçlamaktadır. Yeşilay ilkokul ve ortaokullarda eğitici kol, lise ve üniversitelerde ise kulüp çalışmalarıyla faaliyetlerini desteklemektedir.

Yeşilay amaçları çerçevesinde Kültür Bakanlığı, Gençlik ve Spor Bakanlığı, Millî Savunma Bakanlığı, Aile ve Sosyal Politikalar Bakanlığı, Diyanet İşleri Başkanlığı, Türk Kızılayı, Basın Yayın Enformasyon Genel Müdürlüğü, İşKur, kaymakamlıklar, belediyeler, gençlik merkezleri, sivil toplum kuruluşları, halk sağlığı müdürlüğü gibi kurum ve kuruluşlarla iş birlikleri geliştirerek bağımlılığa karşı projeler üretmektedir. Ayrıca telefon ile danışmanlık, yüz yüze danışmanlık, grup terapileri, sosyal destek hizmetleri vermekte ve atölye çalışmaları düzenlemektedir. Bu tarz çalışmalarla her yıl milyonlarca öğrenciye ve yetişkine ulaşan Yeşilay, 115 numaralı telefon hattı ile de vatandaşlara destek olmaktadır.

Yeşilay, bağımlılıkla ilgili her türlü bilimsel ve akademik çalışma için "lisansüstü tez araştırma bursu destek programı"nı hayata geçirerek üniversitelerde, enstitülerde, araştırma merkezlerinde bahsedilen bağımlılıklarla ilgili çalışma yapan ve katkıda bulunan yüksek lisans ve doktora öğrencilerine burs desteği sağlamaktadır. Kurumun bünyesinde Yeşilay dergisi, Mavi Kırlangıç çocuk dergisi, Yeşilay gazetesi, çocuk hikâye kitapları yer almaktadır. Dernek aynı zamanda bağımlılık sorunlarını ele alan akademik çalışmaları ADDICTA isimli dergi ile uluslararası boyutta ele alarak uluslararası düzeyde politikaların şekillenmesine katkı sağlamaktadır. Yeşilay'ın kurulduğu 1-7 Mart tarihleri Türkiye'de "Yeşilay haftası" olarak kutlanmaktadır.