Osmanlı Devleti'nde eğitim kurumlarının hiyerarşik yapısı ve onların işleyişi, 1869 yılında yürürlüğe giren Maârif-i Umûmiye Nizamnamesi ile belirlenmiştir. Nizamnamede ortaöğretim kurumları ikili bir yapıda tasarlanmıştır. Buna göre nüfusu 1000 haneyi geçen yerlerde, öğretim süresi üç yıl olarak açılacak olan idâdîler ortaöğretimin ilk kademesini oluşturacaktır. Rüştiyelerden mezun olanlar idâdîlere, idâdî mezunları için ise vilayet merkezlerinde üç yıllık sultânîler açılacaktır. Ancak tarihî süreç nizamnamede planlandığı gibi işlememiştir.

İlk sivil idâdînin açılışı Ahmed Cevdet Paşa'nın Maarif nazırı olmasıyla gündeme gelmiş ve Valide Mâcid Türbesi civarında bulunan Dârülmaârif'in idâdîye çevrilmesi kararlaştırılmıştır.

Sultan Abdülaziz'in 6 Ocak 1874 tarihli iradesi ile açılan idâdînin eğitim öğretim faaliyetlerini sürdürdüğü Dârülmaârif binasının bu yeni açılan idâdî için çok uygun olmadığı anlaşılmıştır. Bu sebeple okul için Dârülmaârif sahasında yeni bir idâdî binası yapılmasına karar verilmiştir (bk. İdâdî).

Okul askerî idâdîlerle karıştırılmamak için Mekteb-i Mülkiye İdâdîsi olarak isimlendirilmiştir. İsminde kullanılan mülkî sıfatı, çok kısa süreliğine de olsa kapatılmasına sebep olmuştur. Bu ilk idâdî Sultan II. Abdülhamid zamanında Mekteb-i Mülkiye'nin bir yükseköğretim kurumu olarak yeniden kuruluşu sürecinde bu okulun hazırlık sınıfı zannedilerek kapatılmıştır. Ancak yanlışlık hemen farkedilmiş okul tekrar açılmıştır.

Adında kullanılmış olan mülkî sıfatı günümüzde Vefa Lisesi olarak adlandırılan okul ile ilgili hatalı bilgilere de sebep olmaktadır. Çeşitli eserlerde okulun 1872 veya 1873 yılında açıldığı ve Mekteb-i Mülkiye'nin hazırlık şubesi olduğu yönünde bilgiler vardır. Ancak bu bilgiler yanlıştır. Vefa Lisesi'nin kuruluş tarihi yukarıda ifade edildiği üzere 6 Ocak 1874'tür.

Okul İdâdî Mektebi, Mekteb-i İdâdî, Mekteb-i Mülkiye İdâdîsi isimleriyle anıldıktan sonra, vilayetlerde de idâdîler açılıp her biri bulunduğu vilayetin adıyla anılmaya başlanınca Dersaâdet İdâdîsi veya İstanbul İdâdîsi olarak isimlendirilmiştir. Okul Şehzadebaşı'nda Acemoğlu Meydanı'ndaki Saffet Paşa Konağı'nda eğitim öğretime devam ederken Vefa'da bulunan Mütercim Şirvânîzâde Rüşdü Paşa'dan Gazi Ahmed Muhtar Paşa'ya geçmiş olan konağın satın alınmasıyla oraya taşınmıştır (1900). Okulun Vefa semtine taşınmasıyla birlikte adı da Vefa Mekteb-i İdâdî-yi Mülkiye-yi Şâhânesi/Vefa Mekteb-i İdâdî-yi Mülkîsi olarak ifade edilmeye başlanmıştır.

1892 yılında idâdîler yatılı ve gündüzlü olarak ikiye ayrılmış ve vilayet merkezlerinde bulunan yatılı idâdîlerin öğretim süresi yedi yıl olarak belirlenmiştir. O idâdîlerin ilk üç yılı rüştiye sınıflarını, sonraki iki yıl ortaöğretimin ilk kademesini oluşturan idâdî adi sınıflarını, son iki yıl ise ortaöğretimin ikinci kademesini oluşturan idâdî âlî sınıflarını oluşturacak şekilde düzenlenmiştir. Vefa İdâdîsi'nde ise bünyesinde rüştiye sınıfları olmadan rüştiye mezunlarının kabul edildiği, dört yıl süreli bir ortaöğretim kurumu olarak eğitime devam edilmiştir. Daha sonra İstanbul'da açılan idâdîler de (Numûne-yi Terakkî hariç tutulursa) Vefa İdâdîsi örneğinde olduğu gibi yalnızca lise seviyesinde sınıflarla dört yıl süreli olarak kurulmuşlardır.

1910 yılından itibaren idâdîlerin sultânîye dönüştürülmesi kararı alınmıştır. Alınan bu kararla, eğitim kalitesi Avrupa liselerinin seviyesinde olan, rüştiye sınıflarından başka, her devresi üçer yıllık iki devreden oluşan ve mükemmel bir eğitim vermesi planlanan sultânîlerin açılması amaçlanıyordu. Bu doğrultuda Vefa İdâdîsi de 1913-1914 ders yılı itibariyle sultânîye dönüştürüldü ve Vefa Sultânîsi olarak adlandırıldı. Yeni sultânîlerin öğretim süresi, sonradan yapılan değişiklikle on iki yıl olarak belirlenmiştir. Sultânîler ilköğretim ve ortaöğretimin bütün sınıflarını barındırıyordu. İbtidâî olarak adlandırılan ilk beş yıl günümüz ilkokulları gibiydi. Tâli sınıflar olarak adlandırılan sonraki yedi yılın ilk dört senesi ilk devreyi, son üç sınıf ise ikinci devreyi oluşturmaktaydı. Üç yıllık ikinci devrede dersler fünun ve edebiyat olmak üzere ikiye ayrılmıştı. Vefa Sultânîsi'nin ilk ders yılında, okulda hem ibtidâî hem de tâli sınıflar açılmıştı. Ancak bu ilk yıl okulun ibtidâî kısmının dört ve beşinci sınıflarında, tâli kısmının ise yedi, dokuz ve on ikinci sınıflarında öğrenci bulunmamaktaydı.

Vefa Sultânîsi Cumhuriyet döneminin ilk yıllarındaki eğitim yapılanmasında bir devreli erkek lisesi, yani ortaokul olarak yerini almıştır. 1925-1926 ders yılına kadar ortaokul mahiyetinde olan okul, o ders yılında Vefa Erkek Lisesi adıyla liseye dönüştürülmüştür. Ancak okul bir sonraki ders yılında yine ortaokula çevrilmiştir. 1933 yılında okul tekrar lise statüsüne geçirilmiştir.

1949-1950 ders yılında Vefa Erkek Lisesi'ne kız öğrenciler de kabul edilmiştir. Bu durum 1952-1953 ders yılına kadar devam etmiş ancak o ders yılından itibaren Vefa Erkek Lisesi'ne, yine yalnızca erkek öğrenciler kabul edilmiştir. 1958 yılında Vefa Lisesi bünyesinde, Vefa Akşam Lisesi ismiyle İstanbul'un ilk akşam lisesi açılmıştır. Vefa Akşam Lisesi, 1970'li yılların sonunda Pertevniyal Lisesi'ne nakledilene kadar Vefa Lisesi bünyesinde faaliyetlerine devam etmiştir.

Vefa Lisesi 1989-1990 ders yılında Anadolu Lisesi statüsüne geçirilmiştir. Bu statüdeki ilk öğrencilerini 1990-1991 ders yılında almış olan okulun adı da Vefa Anadolu Lisesi olarak değiştirilmiştir. Ancak 2001 yılında, tarihî bir okul olması münasebetiyle, Anadolu Lisesi statüsünde kalmakla birlikte okulun adı, Millî Eğitim Bakanlığı tarafından tekrar Vefa Lisesi olarak değiştirilmiştir. 2022 yılı itibariyle bu ad ve statüde eğitime ve öğretime devam etmektedir. İsmail Safa, Hüseyin Cahit Yalçın, Faruk Nafiz Çamlıbel, Reşat Ekrem Koçu, Nurettin Topçu, Muallim Rifat vd. okulun tanınmış hocalarından bazılarıdır. Eski başbakanlardan Şemsettin Günaltay, Maarif Vekili Hasan Âli Yücel, bürokrat Abdülhalik Renda, siyasetçi Tınaz Titiz, şair ve edip Yahya Kemal Beyatlı, gazeteci Uğur Dündar, bilim adamı Süheyl Ünver, sanatçı Behruz Çinici, sinema sanatçısı Şener Şen Vefa Lisesi'nin yüzlerce başarılı ve meşhur mezunlarından sadece birkaçıdır.